196762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 1. példa (23. számú vegyület) a) A köztitennék előállítása l-|2-(2,4-Diklór-fenil)-] -[3-(4-bróm-fenil-tio)-prop-il-únino] j-etil-1 H-imidazol 14,8Jg (0,058 mól) 2,4-diklór-fenacil-imidazolt, 16,8 g (0,059 mól) 4-bróm-fenil-tio-propil-amin-hidrokloridot és 6,0 g (0,059 mól) trietil-amint 100 ml toluolban szuszpendálunk, illetve oldunk, majd a reakcióelegyet vízelválasztó feltétet alkalmazva visszafolyatás közben mindaddig forraljuk, amíg reakcióvíz már nem válik le. Ezt követően a reakcióoldatot vízzel mossuk, majd a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. így viszkózus olaj alakjában 27,9 g l-[2-(2,4-diklór-fenil)-l-[3-(4-bróm-fenil-tio)-propil-iminon -etil-lH-imidazolt kapunk. A kitermelés: 98%. J b) A végtermék előállítása: l-j2-(2,4-Diklór-fenil)-1 -[3-(4-bróm-fenil-tio)-propil-aminoB-etil-1 H-imidazol 27,9 g (0,057 mól) l-(2-(2,4-diklór-fenil)-l-[3-(4- -bróm-fenil-tio)-propil-imino] l -etil-lH-imidazolt feloldunk 150 ml metanolban; majd az oldatot —5 °C-ra lehűtjük és részletekben 6,4 g (0,169 mól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá olyan ütemben, hogy az elegy hőmérséklete ne lépje túl az 5 C-t. Ezután az elegyet még 1 óra hosszat 30 "C hőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és a reakcióelegy pH-ját féltömény sósavval pH= 1 értékre beállítjuk. A továbbiakban a reakcióoldatot 40%-os nátrium-hidroxid-oldat hozzáadásával kb. pH= 12 értékűre meglúgosítjuk és azt diklór-metánnal többször extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, majd,szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. így olajos anyagot kapunk, melyet acetonnal és salétromsavval kezelünk. így tiszta állapotban 10,6 g l-£2-(2,4-díklór-fenil)-2-[3-(4-bróm-fenil-tio)-propil-aminojVetil-lH-imidazol-dinitrátot kapunk, melynek olvadáspontja: 162-179 °C. A kitermelés: 32%. 2. példa (20. számú vegyület) a) A köztitermék előállítása 1 -|2-(2,4-Dik]ór-fenil)-2-(3-hidroxi-propiI-irnino)]-etil-l H-imidazol 153,2 g (0,60 niól) N-(2,4-diklór-fenacil)-imidazolt és 53,0 g (0,705 mól) 3-amino-l-propanolt 400 ml toluolban oldunk, illetve szuszpendálunk, majd az elegyet vízelválasztó feltétet alkalmazva visszafolyatás közben addig forraljuk, amíg reakcióvíz már nem válik le. Ezt követően a reakcióoldatot három ízben vízzel mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Ilyen módon nagy viszkozitású olaj formájában 179 g l-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(3-hidroxi-propil-imino)]-etü-lH-imidazolt kapunk. A kitermelés: 95,6%. 1 -|2-(2,4-Diklór-fenil)-2-(3-hidroxi-propil-amino)j-etil-1 H-imidazol 179,0 g (0,5737 mól) l-[2<2,4-diklór-fenil)-2-(3- -hidroxi-propil-imino)]--etil 1 H-imidazolt feloldunk 300 ml metanolban. Az oldatot 0 °C-ra lehűtjük és részletekben 50,0 g (1,322 mól) nátrium-bór-hidridet adunk hozzá úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé. A nátrium-bór-hidrid hozzáadagolása után az elegyet még két óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és félig tömény sósav hozzáadásával a reakcióelegyet pH= 1 értékűre beállítjuk. A továbbiakban a reakcióoldatot 40%-os nátrium-hidroxi-oldattal kb. pH= 12 értékre beállítjuk és ezt követően több ízben diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat .vízzel mossuk, majd szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ilyen módon 169 g olajos konzisztenciájú nyers terméket kapunk. Ezt az olajos anyagot acetonból átkristályosítjuk és így 107 g tiszta 1-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(3 -hidroxi-propil-amino)]-etil-1 H-imidazolt kapunk, melynek olvadáspontja: 77—79 °C. Ez 51%os kitermelésnek felel meg. l-[2-(2.4-Díklór-fenil)-2-(3-bróm-propil-amino)]-etil-1 H-imidazol 12,6 g (0,04 mól) 1 -[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(3- -hidroxí-propil-amino)]-etil-lH-imidazolt feloldunk 30 ml klorofonnban és az oldatot —5 °C-ra lehűtjük. Ekkor keverés közben 20 ml kloroformban oldott 10,83g foszfor-trib rom időt csepegtetünk hozzá lassú ütemben úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0 °C fölé. Ezen cseppenként történt hozzáadagolás után a reakcióelegyhez 100 ml petrolétert adunk, amikor is 20,5 g kristályos l-[2-(2,4-diklór-feniI)-2- -(3-bróm-propil-amino)]-etil-lH-imidazol-dihidrobromid válik ki. A nevezett vegyület olvadáspontja: 140— — 150 °C, a kitermelés: 95%. A vegyületet stabilitási szempontok miatt azonnal továbbreagáltatjuk. b) A végtermék előállítása l-£2-(2,4-Diklór-fenil)-2-[3-(4-klór-fenil-tio)-propil-amíno]^-etil-l H-imidazol 5,4 g (0,01 mól) frissen előállított l-[2-(2,4-diklór-fenil)-2-(3-bróm-propil-amino)]-etil-lH-imidazol-dihidrobromidot és 1,45 g (0,01 mól) 4-klór-tiofenolt feloldunk 50 ml metanolban és ehhez 6 ml 30%-os nátrium-metilát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk, majd további 14 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A továbbiakban a metanolt vákuumban lehajtjuk, a kapott maradékot diklór-metánba felvesszük, azt 5%os nátrium-hidroxid-oldattal kirázzuk és a szerves fázist vízzel mossuk. Szárítás, majd az oldószernek vákuumban történő eltávolítása után a kapott maradékot acetonban oldjuk és ehhez cseppenként tömény salétromsavat adunk. Ennek hatására 3,0 g 1- í 2-(2,4-diklór-fenil)-2-[3-(4-klór-fenil-tio)-propil-amino]J-etil-lH-imidazol-dinitrát válik ki, melyet azután alkoholból átkristályosítunk, Ilyen módon színtelen kristályok alakjában 2,2 g cím szerinti végterméket kapunk, melynek olvadáspontja: 168-177 °C. A kitermelés: 41%. 3. példa (36. számú vegyület) N-alkil-vegyületek előállítása: l-Ű-(2,4-Diklór-fenil)-2-/N-metil-N-[3-(4-klór-benzil-tioj-propil-amino]^-etil-l H-imidazol 8,18 g (0,018 mól) 1 -)2-(2.,4-diklór-fenil)-2-[3-(4- -klór-benzil-tioj-propil-aminoU-etil-lH-imidazolt feloldunk 100 ml metanolban f ehhez 34,3 g 35%-os vizes formaldehid-oldatot adunk és az elegyet 2 órán keresztül forraljuk. A reakcióoldatot ezután lehűtjük, majd 14,6 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és szobahőmérsékleten 14 óra hosszat keverjük. A továbbiakban a metanolt vákuumban lehajtjuk, a maradékhoz félig tömény sósavat adunk, ezt követően 40%-os nátrium-hidroxid hozzáadásával pH= 12 ér-196.762 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
