196762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol származékok, valamint ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány új imidazolszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gombaellenes gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik. Az EP-A-183 147. számú európai szabadalmi bejelentésben már ismertettek bizonyos 0-helyettesített amino-fenetil-azol-származékokat, melyek a mezőgazdaságban és a kertészetben fungicidként alkalmazhatók. A 2-(tio-alki]-amino)-etil-imidazolok elvi felépítése azonban nincs ismertetve. A H. Büchel: Fungicide Chemistry: Advances and Practical Applications, Am. Chem. Soc. Washington 1986, II.-23. oldal, továbbá a G. Jager, Pesticide Chemistry: Human Welfare and the Environment, Vol I, 55-56. old., Pergamon Press, Oxford, 1983 című irodalmi forrásművekből ismert, hogy az szolok vegyületcsaládján belül a nagyfokú szerkezeti hasonlóság ellenére igen gyakran előfordulnak jelentős eltérések a biológiai tulajdonságok vonatkozásában. Sikerült olyan új imidazolszármazékokat találnunk, melyek mind az embergyógyászatban, mind az állatgyógyászatban alkalmazva kiváló gombaellenes (antiinikotikus) tulajdonságokat mutatnak. A találmány tárgya ennélfogva eljárás az (I) általános képletű új imidazolszármazékok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sóik előállítására. Az (I) általános képletben Ar jelentése fenilcsoport, halogénatommal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, 1 —4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1 —4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport, fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, 1-naftilcsoport vagy 1-tienilcsoport, R, jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkílcsoport, Alk jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—7 szénatomos alkiléncsoport, Y jelentése oxigén- vagy kénatom, szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, n értéke 0,1 vagy 2, Z jelentése kénatom vagy szulfinilcsoport, m értéke 0 vagy 1, mimellett ha Y kénatom, szulfínilcsoport vagy szulfonilcsoport, úgy m értéke 0 és amennyiben V oxigénatom, m értéke 1, R2 jelentése fenilcsoport, halogénatom, hidroxicsoporttal vagy trífluor-metil-csoporttal egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport ciklohexilcsoport, 2-naftilcsoport vagy píridilcsoport. Az (T) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy aj valamely (II) általános képletű vegyületet, ahol Árjelentése a fentiekben megadott, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R2, Z, m, n, Y és Alk a fentiekben megadott jelentésű, adott esetben valamilyen inert hígítószer jelenlétében reagáltatunk egymással, majd az így kapott (IV) általános képletű iminovegyületet, melyben Ar, Alk, Y, Z, R2, n és m jelentése a fentiekben megadott, adott esetben valamilyen inert hígítószer jelenlétében redukáljuk, majd kívánt esetben a fentiek szerint kapott olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Rt jelentése hidrogénatom, a szokásos alldlezési módszerekkel Rt helyén 1—4 szénatomos alkílcsoport s/.ubsztituens hordozó (I) általános képletű vegyületekké alakítjuk át, vagy b) valamely (II) általános képletű vegyületet egy (V) általános képletű amino-alkohollal reagáltatunk, majd a reakciótermékként kapott (VI) általános képiem hidroxil-alkil-amino-vegyületet a megfelelő, (VÍII) általános képletű halogén-alkil-amino-vegyületté alakítjuk át, miután azután egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - az említett (V)-(IX) általános képletekben Ar, Alk, Y, Z, R2, n és m jelentése a fentiekben megadott és Hal valamilyen halogénatomot képvisel — majd kívánt esetben a fentiek szerint kapott olyan (I) általános képletű vegyületeket, melyekben Rí jelentése hidrogénatom, a szokásos alkilezési módszerekkel R, helyén 1—4 szénatomos alkílcsoport szubsztituenst hordozó (I) általános képletű vegvületekké alakítjuk át. Az a) eljárás szerint a (II) és a (III) általános képletű vegyületeket például úgy reagáltatjuk egymással, hogy a reakcióé legyet valamilyen szerves hígítószerben melegítjük. Amennyiben a (III) általános képletű vegyületeket valamilyen só formájában visszük be a fenti reakcióba, úgy egy ekvivalens mennyiségű bázis, így egy trialkil-amin, nátrium-alkoholét vagy alkálifém-hidroxid hozzátétele szükséges. Hígítószerként az alábbiak jönnek tekintetbe: adott esetben klórozott alifás vagy aromás szénhidrogének, mint például különféle benzinfrakciók, perklór-etilén, benzol, toluol, klór-benzol és xilol, éterek, mint pl. a dibutil-éter és a dioxán, alkoholok, mint például a butanol, á pentanol, az etilénglikol, továbbá savamidok, mint például a dimetil-formamid, vagy pedig a felsoroltakból álló hígítószerelegyek. A reakciópartnereket vízelválasztó feltéttel ellátott készülékben visszafolyatás közben addig forraljuk, amíg a reakció során keletkezett víz leválása teljesen befejeződik. Ezután a hígítószert eltávolítjuk és a kapott (IV) általános képletű iminovegyületet valamilyen szerves hígítószerben oldjuk vagy felszuszpendáljuk, majd lehűtjük. Ehhez különösen alkalmas hígítószerek az alkoholok, előnyösen a metanol, valamint az éterek, mint például a dietil-éter és a tetrahidrofurán. Redukálás céljából valamilyen redukálószert adunk a reakcióoldathoz (szuszpenzióhoz), ami különösen egy komplex fém-hidrid, mint például egy alkálifém-bór-hidrid, lítium-alumínium-hidríd, különösen előnyösen nátrium-bór-hidrid lehet és ezt a műveletet előnyös módon kb. -20 °C és az alkalmazott hígítószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet-tartományban, különösen —5 °C—+20 °C hőmérsékleten valósítjuk meg. Az Rj alkílcsoport bevezetésére a szokásosan használt alkilezési módszerek mind alkalmasak és így valamennyiben szóba jöhetnek. Metilcsoport bevitele céljából például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj hidrogénatomot jelent, alkoholos oldatban — pl. metanolos oldatban — vizes formaldehidoldattal kezelünk, ezt követően az elegyet forrásig melegítjük, majd lehűtjük és valamilyen redukálószerrel, előnyösen nátrium-bór-hidriddel reagáltatjuk. A b) eljárás szerint a (II) általános képletű vegyületet valamilyen szerves hígítószerben reagáltatjuk az (V) általános képletű amin-alkohollal, amit 0 °C és 180 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alkalmazott hígítószer visszafolyatási hőmérsékletén végzünk. Hígítószerként az alábbiak jönnek tekintetbe: adott esetben klórozott alifás vagy aromás szénlüdro-196.762 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
