196758. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-hidroxi-metil-izokinolinok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
1 2 196.758 4. táblázat Példa száma R R1 (helyzete) R2 R3 R4-Hozam % Op. (°C) (átkristályosít ószer) 24. Cl(3) H H Me Me 70,4 94-96 (absz. etanol) 25. N02(3) H H Me Me 72,4 168— 170 (absz. etanol) 26. MeO(3) MeO(4) H Me Me 90,0 145-147 (absz. etanol) 27. N09(4) H H Me Me 91,0 202-204 (absz. etanol) 28. H H H Me Me 79,1 158-160 (absz. etanol) 29. NO-}(3) 0(4) H Me Me 85,0 179-181 (EtOH-ban digerálva) 30. CIO2) N02(4) H Me Me 93,9 185-187 (EtOH-ban digerálva) 31. 0(3) H H Ac Me 40,7 120-122 (etanol) 32. N09(4) H H-CH 2‘ 86,7 192-194 (EtOH-ban digerálva) 33. 0(3) H H Et Et 86,8 87-89 (absz. etanol) 34. MeO(3) MeO(4) H Et Et 93,9 139-141 (etanol) 35. 0(3) 0(4) H Me Me 82,2 144-146 (absz. etanol) 36. H H H Et Et 75,8 114—116 (absz. etanol) 37. 0(3) 0(4) H Et Et 88,0 154-156 (absz. etanol) 38. N02(3) . 0(4) H Et Et 80,9 152-154 (EtOH-ban digerálva) 39. Br(4) H H Et Et 90,9 149-151 (absz. etanol) 40. H H H-CHr ’ 81,3 117-119 (absz. etanol) 41. Br(4) H H-ch2-85,0 128-130 (absz. etanol) 42. Me 0(3) MeO(4) H-ch2-82,5 230-231 (sósavas-só) 43. példa l-(3,4-Dimetoxi-fenil)-3-propionil-oxi-metil-4-etil-6,7 -di metoxi-izokinolin 3,83 g (10 mmól) l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-metiM-etil-6,7-dimetoxi-izokinolin-N-oxidot 1,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt 20 ml propionsavanhidriddel forralunk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szuszpendáljuk 100 ml vízben. Szűrés és 3x15 ml vízzel való mosás és vákuumban szobahőmérsékleten történő szárítás után a terméket 7 ml 99,5%-os etanolból átkristályosítjuk, a mosáshoz 3x8 ml etanolt használunk és 80—90 °C- on szárítjuk. Hozam: 2,70 g (61,5%). Op.: 125-127 °C. 44. példa Gyógyszerkészítmény előállítása összetétel (1000 tablettára) 1. példa vegyülete 10 g Laktóz 185 g Mikrokristályos cellulóz 25 g Talkum 5 g Kukorica keményítő 73 g Magnézium-sztearát 2 g összesen: 300 g A fenti komponenseket összekeverjük, homogenizáljuk és 10 mg hatóanyag tartalmú tablettává préselj ük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 35 1. Uj eljárás az (I) általános képletű 3-hidroxi-metil-izokinolin-származékok — ahol R és R1 azonos vagy különböző és jelentése hidrogén- vagy halogénatom, nitro- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoport, R5 és R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szén- 40 atomos alkil csoport, R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy R3 és R4 együttesen metiléncsoportot is jelenthet — és savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy ai) valamely (II) általános képletű izokinolin-N-oxidot — ahol R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti — forró karbonsav-anhidriddel előnyösen elifás karbonsav-anhidriddel reagáltatunk, majd az így kapott (Hl) általános képletű 3-aciloxi-metil-száimazékot — ahol R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, de R3 5Q acil-csoportot is jelenthet — hidrolízisnek vetjük alá ' vagy a2) valamely (III) általános képletű 3-aciloxi-metil-izokinolin-származékot - ahol R, R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, de R3 acil-csoportot is jelenthet - hidrolízisnek vetünk alá, és kívánt esetben az 55 a,) vagy a2) eljárással kapott (1) általános képletű vegyüleí savaddíciós sójából a bázist felszabadítjuk, majd kívánt esetben egyéb savaddíciós sóvá alakítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti a2) eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Hl) általános képletű vegyületek hidrolízisét forró, írig vizes sósavval vé- 60 gezzük. 6
