196757. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzilszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

2

196.757

l[2-(kinolin-8-il-oxi-nietil)-fenoxi-metil]-propanol 1 • 3-(kinolin-8-il-oxi-meti])-fenoxi-metilj-propanol 1- 3-|kinolin-8-il-tio-metil)-fenil]-pentanol

1- 3-(kino!in-8-il-oxi-metií)-fenil]-heptanol I • 3-(kinoIin-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexanol

1 - 3-(2-kinoIin-8-il-oxi-metil)-fenil]-heptanol !-[3-(2-kiiiolin-8-il-oxi-metiI)-fenil]-hexanol

2- [3-(2-(lH)-kinolon-8-il-oxi-ineti])-fenoxi]-ciklohexanol

1 -[2-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanol 1 - [3-(5,7-diklór-kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-hepta-1 - [3-(2-(lH)-kinolon-8-il-oxi-metil)-fenoxi-metil]■propanol

•i -[2-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexanol 1 - 3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanol 1 -[2-(2-(l H)-kinolon-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexanol l- [2-(2-(lH)-kinolon-8-il-oxi-metil)-fenoxi-metil]-propanol

1- [2-(2-(lH)-ki.iolon-8-il-oxi-metil)-fenil]-heptanol ecetsav-l-[3- (kinolin-8-il-oxi-metil)-fenü]-3-metil-butil-észter,

propionsav-1- [3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-hexil-észter

ecetsav-1- [3-(4-metil-kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentil-észter

ecetsav-1 - [3-(4-klór-kinoIin-8-il-oxi-metil)-fenil)--pentil-észter

ecetsav-1 - [3-(6-metil-kínolin-8-il-oxi-metil)-feni]]-pentil-észter,

ecetsav-1- [3-(6-nitrokinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]--pentil-észter

ecetsav-1- [3-(2-etil-szulfonil-benztiazo1-7-il-amino-metil)-fenil ]-hexil-észter

l-[4-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanoI,

1 -^-(kinolin-S-il-oxi-nietilj-fenilj-S-metil-butanol,

1 - [3-(2-etil-szulfoniI-benztiazol-7-il-oxi-metil)-fenil]-hexanol,

1 -[3 -(4-klór-kinolin-8 -il-oxi-metil)-feníl]-pentanol, l-[3-(4-metil-kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanol, 1- 3-(6-metil-kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentanol, 8- 4-(l -metoxi-pentil)-benzil|-oxi-kinolin, benzoesav-l-[3-(kinolin-8-il-oxi-metil)-fenil]-pentil-észter

Az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1, R2, R3, A és B jelentése a fenti, úgy állítjuk elő hogy egy

(II) általános képletű halogenic’et, ahol R3 jelentése a fenti, Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, egy

(III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R1, R2 és X jelentése a fenti.

A reagáltatást inert szerves oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében végezzük, majd kívánt esetben az adott esetben jelenlévő acilcsoportokat lehasítjük, és ezután kívánt esetben a hidroxilcsoportokat alkilezzük, vagy acilezzük, és kívánt esetben N-oxidot állítunk elő.

A találmány szerinti eljárást például az A reakcióvázlat szemlélteti.

A találmány szerinti eljárásban oldószerként olyan inert szerves oldószert használhatunk, amely a reakciókörülmények között nem változik. Ilyen oldószerek például az alkoholok, például metanol, etanol, propanol vagy izopropanol, az éterek, például a dioxán, tetrahidTofurán vagy dietil-éter, halogénezett szénhidrogének, mint például a diídór-metán, triklór-metán, tetraídór-metán, 1,2- diklór-etán,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

vagy a triklór-etilén, a szénhidrogének, például a benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán, vagy a kőolaj lepárlási frakciók, nitrometán, dimetil-formamid, acetonitril, aceton vagy a hexametil-foszforsav-triamid. Az említett oldószerek elegyét is alkalmazhatjuk.

A találmány szerinti eljárásban bázisként szervetlen vagy szerves bázisokat alkalmazhatunk. Alkalmas bázisok például az alkáli-hidroxidok, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, mint például bárium-hidroxid, az alkáli-karbonátok, mint például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát, az alkáliföldfém-karbonátok, mint például kalcium-karbonát vagy a szerves aminok (1—6 szénatomos trialkil-aminok), mint például trietil-amin és a heterociklusos aminok, mint például piridin, rnetíl-piperidin, piperidin vagy morfolin.

Bázisként alkálifémeket, mint például nátriumot vagy ezek hidridjét, mint például nátrium-hidridet is alkalmazhatunk.

A találmány szerinti eljárást általában 0 és 150 °C közötti, előnyösen 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

A találmány szerinti eljárást általában normál nyomáson hajtjuk végre. Lehet azonban ennél alacsonyabb, vagy magasabb nyomáson is dolgozni (például 0,5—5 bar nyomáson).

A reakcióban általában 0,5—5, előnyösen 1 —2 mól halogenidet alkalmazunk 1 mól reakciópartnerre számítva. A bázist általában 0,5-5, előnyösen 1—3 mól mennyiségben alkalmazzuk a halogenidre számítva.

Az acilcsoportot például bázis segítségével hasíthatjuk le. Bázisként alkalmazhatunk például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, bárium-hidroxidot, nátirum-karbonátot vagy kálium-karbonátot. Bázist általában 1—5, előnyösen 2—4 mól mennyiségben alkalmazunk 1 mól acil-származékra számítva.

A hidroxi-származé kok /(I) általános képletben R6 jelentése hidrogén/ alkilezését általában inert oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében, szokásos alkilezőszerek, például alkil-halogenidek, például 1-4 szénatomos aUdi-klorid, -bromid vagy -jodid, dialkil-szulfát, például dimetil-szulfát vagy diazoalkán, például diazometán, diazoetán vagy diazopropán segítségével végezzük.

Ebben az esetben az oldószert az alkilezőszer fajtája szerint határozzuk meg, előnyösen étert, például dietil-étert, dioxánt vagy tetrahidrofuránt vagy szénhidrogéneket, például benzolt, toluolt vagy xilolt vagy dimetil-formam időt vagy hexametil-foszforsav-triamidot vagy ezek elegyét alkalmazzuk.

Bázisként a szokásos bázisos vegyületek alkalmasak. Előnyösek az alkáli-hidridek, például nátrium-hidrid, az alkáli-amidok, például nátrium-amid vagy lítium-diizopropil-amid, az alkáli-alkoholátok, például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát vagy kálium-tere-butiját, vagy szerves aminok, például trialkil-amin, például trietil-amin vagy szerves lítium-származékok, például butil-lítium vagy fenil-lítium.

A találmány szerinti eljárást előnyösen a következőképpen hajtjuk végre.

A kiindulási anyagként használt savat, tiosavat

3