196755. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, helyettesített dihidropiridin-származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 19o.755 Antihipertenzív hatás mérése éber, DOCA-hipertóniás patkányon 5. táblázat A'példa Dózis szisztolés vérnyomás Hgmin-ben és vérnyomáscsökkenés %-ban sorszáma . (mg/kg) p.o. Oh % ' 2h % 5 h % 24 h % 7. 5 176,8 100 135,7 —24 149,4 16 180,8 + 2 10 176,2 100 126,7-28 147,5- 17 177,5 0 34. 5 192,0 100 150,0-22 163,0- 16 193,0 0 10 189,0 100 146,0-23 134,0-30 186,0-2 Amint a 2—5. táblázat adataiból látható az (I) ál- 20 talános képletű vegyületek szignifikáns vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek intraduodenális és orális adásmód mellett. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek kalciumantagonista hatását in vitro kísérletekben az alábbi módszerrel állapítottuk meg: ^ Kalciumantagonista hatás mérése izolált érpreparátumon M. Fiol de Cuneo és munkatársai módszere szerint TM (Arch. Int. Pharmacodyn 263, 28 /1983/). "%J A vena portáét lefejezett hím patkányokból (300— —250 g) nyertük. A hosszirányban felvágott véna darabot fiziológiás sóoldattal töltött szerv kamrában (10 ml) függesztettük fel, 1 g nyugalmi tenziót alkalmazva. Felső végét HSI erőátviteli transducerhez 35 kötöttük, az izometrikus kontrakciókat Beckmann-grapon regisztráltuk. Ca-mentes Krebs-Ringer bikarbónát (KRB) oldatban végzett kiindulási egyensúlyi állapot elérése után az ér darabot 10 percre Ca-mentes, 90 mM KCl-ot tartalmazó KRB depolarizációs oldatba helyeztük. Kumulatív kontrakciós válaszok mégha- 40 tarozására CaCl2-ot adtunk az elegyhez 2,5, ill 5,0 mM-os végkoncentrációval. Mindegyik közeget karbogén gázzal oxigéneztük, hőmérsékletét, illetve pH-ját 37 C-on, ill. 7,4-en tartottuk. A vizsgálandó anyag kontrakcióra gyakorolt hatását úgy mértük, hogy az. érdarabokat 10 percig in- ^ kubáltuk a depolarizáló oldatban Ca hozzáadása előtt és után. Minden egyes ér darabnál a vizsgálandó anyag egyetlen koncentrációját alkalmaztuk. Minden egyes kísérletben 100%-osnak vettük a kontroll Ca görbék maximális kontrakciós válaszát. A vizsgálandó 5Q anyag hozzáadása után mért kontrakciókat ennek százalékában fejeztük ki. Azt a koncentrációt, mely 50%-os gátlást okoz (IC50, M) a uózis-hatás görbéből becsültük meg, mégpedig úgy, hogy a százalékos kontrakciógátlást a vizsgálandó anyag koncentrációjának függvényében ábrázoltuk. Referensként a 55 Nifedipint alkalmaztuk. Eredményeinket a 6. táblázat tartalmazza. 6. táblázat Kalcium-antagonista hatás vizsgálata A példa sorszáma IC50,M 7. 5 x lO10, 15. 3 x 10_,° 34. 2,5 x 10'9 Nifedipin 2x 10'10 A hatástani kísérletek eredményei alapján a találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók a kórosan magas vérnyomás kezelésére. Előnyös sajátságuk, hogy a szívfrekvenciát nem fokozzák, nem fejtenek ki központi idegrendszeri hatásokat, továbbá jó enteriális felszívódással rendelkeznek, melynek alapján jó biológiai hasznosíthatóság várható. Toxicitásuk általában csekély, így terápiás indexük kedvező. Terápiás célra a találmány szerinti hatóanyagok napi adagja általában 0,05 mg/testsúly-kg-tól 2,0 mg/testsúly-kg-ig, előnyösen 0,1 mg/testsúly-kg-tól 0,5 mg/testsúlykg-ig tetjed, amelyet adott esetben naponta több részre elosztva, a felszívódás körülményeit is számításba véve alkalmazunk. Terápiás alkalmazás céljára a találmány szerüiti hatóanyagokat célszerűen gyógyszerkészítményekké alakítjuk úgy, hogy a gyógyszerkészítésben általában alkalmazott nem-toxikus, közömbös, szilárd vagy folyékony vivő- és/vagy segédanyagokkal összekeverjük. Vivőanyagként például víz, zselatin, laktóz, keményítő, pektin, magnézium-sztearát, sztearinsav, talkum és növényi olajok alkalmazhatók. Segédanyagokként például tartósító- és nedvesítőszerek (felületaktív anyagok), valamint emuigeáló, illetve diszpergálószerek, pufferoló és ízesítő anyagok használhatók. A találmány szerinti hatóanyagok — a fenti vivő- és segédanyagok segítségével — a szokásos gyógyszerkészítményekké, például szilárd gyógyszerformákká (így tablettává, kapszulává, pirulává, végbélkúppá) vagy folyékony gyógyszerformákká (így vizes vagy olajos oldatokká, szuszpenziókká, emulziókká, szirupokká, valamint befecskendezésre alkalmas oldatokká) alakíthatók. 5
