196754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány szerint előállított vegyületek tehát a magas vérnyomás kezelésére különösen alkalmasak és potenciálisan alkalmasak más kardiovaszkuláris betegségek kezelésére is, beleértve az angina pectorist, a szívizom ischaemiát, a vértolulásos szívbetegséget, az agyi és a perifériális érbetegséget. így a találmány szerint előállított vegyületeket egy vagy több hordozóval összekeverve gyógyászati készítményeket állítunk elő. A gyógyászati készítményeket orálisan, szublinguálisan, transzdermálisan, parenterálisan és rektálisan adagolható kikészítési formává alakíthatjuk. Orális adagolásnál a gyógyszerkészítmények például tablettaformában állíthatók elő, melyeket bevonhatunk filmmel vagy cukorral, előállíthatok továbbá kapszulák, porok, granulátumok, oldatok, beleértve a szirupokat,vagy szuszpenziók, melyeket a szokásos módon gyógyászatiig elfogadható segédanyagok hozzákeverésével állítunk elő. A nyelv alatti adagoláshoz a készítmény tabletta vagy cukorka formájú lehet. A parenterális adagolásra a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket bolus injekció vagy folyamatos infúzió formájában adagolhatjuk. A készítmények formája lehet például szuszpenzió, oldat vagy emulzió, olajos vagy vizes közegben és segédanyagként tartalmazhat szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket. Az injekciós adagoláshoz egységdózist vagy egy tartósítószer hozzáadásával előnyösen multiadagú készítményt állíthatunk elő. A parenterális adagoláshoz a hatóanyagot por formájában is előállíthatjuk, melyet azután megfelelő közegben oldunk fel. Az (I) általános, képletű vegyületeket kikészíthetjük kenőcsök és krémek formájában transzdermális adagolásra és kúpok vagy beöntéses formában rektális adagolásra. A hatóanyag javasolt napi dózisa humán kezelés esetén 0,005 mg—50 mg, például 0,01 mg—20 mg és ezt egy vagy több adagban adagolhatjuk. A pontos alkalmazott dózis a kezelendő páciens korától és állapotától, valamint az adagolási módtól függ. Orális adagolás esetén a humán adag 0,01-50 mg, előnyösen 0,01—20 mg/nap. Parenterális adagolásnál az előnyös adag 0,005—1 mg, különösen 0,01—0,5 mg/nap. Orális felhasználásnál a hatóanyagot egy nap előnyösen kétszer vagy egyszer alkalmazzuk. A találmány szerint az (I) általános képletű vegyülen = et az alább ismertetett módon állítjuk elő és az intermediereknél R^, R2, R3, R4 és R5 jelentése a fenti. Az (1) általános képletű vegyületeket és különösen E izometjeit (II) általános képletű aj3-telítetlen keton és (III) általános képletű amino-észter reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót rendszerint oldószerben, például alkanolban, például etanolban vagy izopropanolban és előnyösen melegítés közben 40—150 C-on hajtjuk végre. A (II) általános képletű aj3-telítetlen ketont (IV) általános képletű aldehid és (V) általános képletű ketoészter reagáltatásával állíthatjuk elő oldószerben, például alkanolban, közelebbről etanolban vagy izo-, propanolban, előnyösen melegítés közben, például 40-150 °C-on. A reakciót katalizátor, például piperidin-acetát jelenlétében hajthatjuk végre. Ennek a módszernek egy módosított változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (IV) általános képletű aldehidet a (III) általános képletű amino-észter és az (V) 'általános képletű ketoészter elegyével reagáltatjuk ugyanolyan feltételek mellett, mint ahogy a (II) általános képletű aj3-telítetlen ketont reagáltatjuk a (III) általános képletű amino-észterrel. A (I) általános képletű vegyületeket és különösen az E izomereiket, ahol R, és R4 azonos és R2 és R3 azonos, úgy állíthatjuk elő, hogy a (IV) általános képletű aldehidet (III) általános képletű aminoészterrel reagáltatjuk megfelelő savkatalizátor jelenlétében. Megfelelő savkatalizátorok lehetnek például szerves savak, például oxálsav, alkánsavak, például ecetsav, vagy halogén-alkánsavak, például triklórecetsáv vagy trifluor-ecetsav, továbbá ezek piridiniumsói, vagy szulfonsav, például alkánszulfonsav, például metánszulfonsav vagy arilszulfonsav, például benzolszulfonsav, vagy paratoluolszulfonsav vagy tetrahalogén-bórsav, például tetra-fluor-bórsav. A reakciót előnyösen oldószer jelenlétében —70—30, előnyösen —30—10 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció megfelelő oldószere lehet például aprotikus oldószer, például szénhidrogének, így hexán vagy ciklohexán, acetonitril vagy éterek, például tercier-butil-metiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán vagy protikus oldószer, például alkanol, például metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol. Az (I) általános képletű vegyületek és különösen E izomerjei, ahol Rí és R4, valamint R2 és R3 azonos, előállíthatok úgy is, hogy a (IV) általános képletű aldehidet (V) általános képletű ketoészterrel és ammónium-acetáttal reagáltatjuk. A reakciót rendszerint oldószerben, például piridinben hajtjuk végre 50—120 °C-on, előnyösen a forrási hőmérsékletén történő melegítés közben. A találmány szerint előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket továbbá az Rs helyén hidrogénatomot tartalmazó megfelejő (I) általános képletű vegyületek észterezésével is. így az egyik foganatosítási mód szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet RSX általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, álról X jelentése kilépőcsoport, például klorid, bromid, jodid vagy mezilát. A reakciót előnyösen bázis, például alkáli- vagy alkáliföldfém-karbonát, például kálium-karbonát jelenlétében poláros aprotikus oldószer, például dimetil-formamid vagy dimetil-szulfoxid jelenlétében végezzük adott esetben melegítés közben. A reakciót például 10 és 100 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Egy további foganatosítási mód szerint az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavból aktivált származékkal, például vegyes anhidridje segítségével, ha megfelelő R5OH általános képletű alkohollal, ahol R5 jelentése a fenti, vagy megfelelő alkoxidjával reagáltatjuk. Az R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk Rs helyén tercier-butil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület hidrolízisével is. A hidrolízist hidrogénbromid, ecetsav oldatával hajthatjuk végre 196.754 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
