196752. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indol származékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás indolszármazékok és a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerint (I) általános képletű indolokat állítunk elő, ahol Rí jelentése hidrogénatom vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, 3—6 szénatomos alkenil-, fenil-, 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil- vagy 5—7 szénatomos cikloalkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4, Rs azonos vagy különböző lehet és jelentésük hidrogénatom, 1—3 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 és Rs együtt fenil-(l—4 szénatomos)-alkilidéncsoportot képez és Alk jelentése 2 vagy 3 szénatomos alkilénlánc, valamint előállítjuk ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit és szolvátjait, például hidrátjait is. Az (I) általános képletű vegyületek valamennyi optikailag aktív izomeijei és elegyeik, beleértve a racém elegyeit is, a találmány körébe tartoznak. Jelen találmányunk tehát az indol-gyűrű 5-helyzetében R j R2 NS02 CHR3 -általános képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására irányul. Saját, 2081717. számú nagy-britanniai közzétett szabadalmi bejelentésünkben RiSO^NR^ CHR3- általános képletű csoportot tartalmaznak a vegyületek az indol-gyűrű 5-ös helyzetében. Saját, 2083462. számú nagy-britanniai szabadalmi leírásunkban az 5-helyzetű szubsztituens képlete RiR2N(CHR3)^ — ahol Rj lehet R9RI0NSO2- általános képletű csoport is. Látható azonban, hogy ezek a vegyületek eltérnek a találmány szerinti vegyületektől. Az (I) általános képletben az alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú lehet és 1—3 szénatomot tartalmaz, vagy Rí esetében 1—6, előnyösen 1—3 szénatomos lehet. Az alkilcsoportok közé tartozik a metil-, etü-, propil- és izopropilcsoport. Az alkenilcsoport előnyösen 3- vagy 4-szénatomos lehet, pl. propenil- vagy butenilcsoport. A cikloalkilcsoportok előnyösen 5—6 szénatomot tartalmaznak, pl. ciklopentil- és ciklohexil-csoport. A fenil-alkil-csoportban az alkilcsoport előnyösen 1—2 szénatomos lehet. A fenil-alkil-csoportra példaképpen megemlíthetjük a benzil-, és fenetilcsoportot. A fenil-alkilidén-csoport előnyösen pl. benzilidéncsoport. Az (I) általános képletű indolok megfelelő fiziológiailag elfogadható sói közé tartoznak a savaddíciós sók, melyeket szerves vagy szervetlen savakkal képezhetünk, így például hidrokloridok, hidrobroinidok, szulfátok, fumarátok, maleátok és szukcinátok. Más sók, például kreatinin-szulfát-adduktumok is hasznosak lehetnek az (I) általános képletű vegyületek előállításánál. Általában azt hiszik, hogy a migrénes fájdalmak vaszkuláris eredetűek és a közös nyaki verőérrendszer ágainak túlzott tágulásával magyarázható (J. W. Lance, Mechanisms and Management of Migraine, Butterworth, 113—152 oldal /1973/) és számos érszűkítő szerről kimutatták, hogy enyhíti a fejfájást. A találmány szerint előállított vegyületek a Methysergidet szimulálják azáltal, hogy összehúzzák a kutya izolált véna saphena csíkját (E. Apperley és munkatársai, Br. J. Pharmacol., 1980. 68, 215—224). A Methysergid és az ergotamin ismert szerek a migrén kezelésében és fokozzák a nyaki veröér érellenállását az érzéstelenített kutyán. Hatásukat ezen az alapon magyarázták (P. R. Saxena., Eur. J. Pharmacol, 1974, 27, 99 — 105 és P.R. Saxena és 'G.M. De Vlaam-Schluter, Headache, 142, 1974). Az általunk vizsgált vegyületek szelektíven húzzák össze a nyaki verőér rendszert az érzéstelenített kutyán és ezért ezek a vegyületek hasznosak a migrén kezelésében. A találmány szerint tehát a gyógyászatban alkalmazható gyógyszerkészítményeket is előállítunk, melyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet, fiziológiailag elfogadható sóit, vagy szolvátját, például hidrátját tartalmazzák és a szokásos módon készítjük ki ezeket a készítményeket. A kikészítéskor egy vagy több gyógyászatiig elfogadható hordozót vagy segédanyagot használunk. A találmány szerint előállított vegyületek kikészítése orális, szájon keresztül történő, parenterális vagy rektális adagolási módra, vagy inhalálásra, vagy befúvásra alkalmas formában történik. Az orális adagolásra alkalmas gyógyszerkészítményeket például tabletta vagy kapszula formájában állíthatjuk elő ismert módon, gyógyászatiig elfogadható segédanyagok alkalmazásával, ilyenek pl. az elkocsonyásított kukoricakeményítő, a polivinil-pirrolidon, vagy a hidroxipropilmetilcellulóz, továbbá töltőanyagok, például laktóz, nitrokristályos cellulóz, vagy kalciumfoszfát, csúszást elősegítő anyagok, például magnéziumsztearát, talkum, vagy szilíciumdioxid, szétesést elősegítő anyagok, például burgonyakeményítő, vagy nátriumkeményítőglikolát vagy nedvesítőszerek, például nátriumlaurilszulfát. A tablettákat ismert módon bevonhatjuk. Az orális adagolásra alkalmas folyékony készítmények előállíthatok például odatok, szirupok, szuszpenziók formájában, vagy olyan száraz termékeket állíthatunk elő, amelyeket felhasználás előtt vízzel vagy más közeggel folyékonnyá tehetünk. Az ilyen folyékony készítményeket ismert módon állíthatjuk elő gyógyászatilag elfogadható adalékanyagok, például szuszpendálószerke, például szorbitszirup, metilcellulóz vagy hidrogénezett ehető zsírok, emulgeálószerek, például lecitin vagy tragantmézga, nem vizes vivőanyagok, például mandulaolaj, olajos észterek vagy etilalkohol, konzerválószerek, például metil- vagy propil-p-hidroxibenzoátok vagy szorbinsav segítségével. A szájon keresztüli adagolásra tablettákat vagy cukorkákat alkalmazhatunk, melyek előállítása ismert módon történik. A parenterális adagolásra alkalmas készítményeket injektálással, vagy katéterezési technikával, vagy infúzióval adagolhatjuk. Az injekciókészítményeket egységdózis formában állíthatjuk elő, pl. ampullák, ban vagy multidózisú tartályokban tartósítószer hozzáadásával. A készítmények előállíthatok szuszpenziók, oldatok, olajos vagy vizes emulziók formájában és tartalmazhatnak szuszpendáló, stabilizáló és/vagy diszpergálószereket. A hatóanyagot előállíthatjuk por formájában Is, melyet azután megfelelő közeggel, például steril pirogén-mentes vízzel keverünk össze alkalmazás előtt. A találmány szerint előállított vegyületeket kikészíthetjük rektális kompozíciók formájában is, például kúpok, vagy beöntések formájában, melyek például az ismert kúpbázist, példáid kakaóvajat vagy 196.752 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
