196751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-propil-indol származékok előállítására
1 2 13. példa Tablettát állítunk elő 100 mg l-[2-[2-[(l,l-<iimetil-etil)-amino]-etoxi]-fenil]-3-[ 1 H-indol-4-il]-l -propanon-hidrokloridból és 150 mg segédanyagból, ahol a segédanyag laktóz, keményítő, talkum és magnézium-sztearát. Hatástani példák A példa Antiaritmiás hatás patkányon 300—350 g súlyú hím patkányokat intraperitoneálisan 1,20 g/kg uretánnal altatunk, majd tracheotomizáljuk és lélegeztetőkészülékre kapcsoljuk (40—50 lélegzés, 30 ml/perc). Bőr alá beültetett tűk segítségével detektáljuk az elektrokardiogram DII jelét. A vizsgált hatóanyagokat intravénásán és orálisan adagoljuk. 5 perccel a hatóanyag beadása után a patkány nyaki vénájába percenként 10 pg akonitin-oldatot vezetünk és mérjük a szívritmuszavar megjelenésének idejét. (10 jug akonitin 0,2 ml térfogatú oldatnak felel meg.) A szívritmuszavar megjelenési idejének eltolását a kontrol] százalékában fejezzük ki. A mért eredményeket a következő táblázat tartalmazza, amelyekből látható, hogy a találmány szerint előállított hatóanyag jelentős antiaritmiás hatással rendelkezik. PéldaDózis Időszám eltolás %-a 1. IV 0,5 mg/kg 26 PO 10 mg/kg 41 4. IV 2,5 mg/kg 40 PO 25 ing/kg 32 5. IV 0,05 mg/kg 36 PO 5 mg/kg 38 8. IV 2,5 mg/kg 49 PO 25 mg/kg 40 B példa Kalciumaktivitást csökkentő hatás in vitro vizsgálata Patkányok farokartériáját spirál alakban bemetszük, vérnyomásmérőhöz csatlakoztatjuk és 37 °C hőmérsékleten 25 ml Krebs puffer-nátrium-hidrogén-karbonátoldatba merítjük (nátrium-klorid: 120,8 mmól, kálium-klorid: 5,9 mmól, magnézium-klorid: 1,2 mmól, nátrium-hidrogén-foszfát: 1,2 mmól, nátrium-hidrogén-karbonát: 15,5 mmól, glükóz: 12,6 mmól), majd 95% 02 és 5% C02 eleggyel gázosítjuk. A készítményt 100 nimól K+ iont tartalmazó pufferoldattal depolarizáljuk. Nátrium-klorid: 26,7 mmól, kálium-klorid: 100 mmól, magnézium-klorid: 1,2 mmól, nátrium-hidrogén-foszfát: 1,3 mmól, nátrium-hidrogén-karbonát 15,5 mmól, glükóz 12,6 mmól). 250 pl káliumklorid-oldat adagolásával a Ca2 + koncentrációt 0,1 mmól-ról 3,0 mmól-ra emeljük. Az artéria összehúzódását detektálva megállapítjuk a kontrolltartományt. A Ca2+ ion tartomány vizsgálatát 15 percenként ismételjük és a készítményt minden vizsgálat után négyszer mossuk. Állandó értékek mérése esetén a Ca2 + ion sima' izomsejtbe történő belépésétől függ. Az összehúzódást az okozza, hogy a K+ ionok és a preszinaptikus szinten felszabadított noradrenalinokdepolarizálják a simaizomsejteket. A vizsgálatokat 6-OH-dipaminnal denervált artérián megismételve azt tapasztaljuk, hogy a noradrenalin-reakció lecsökken. Á kapott eredményeket ICS0 értékben fejezzük ki, amely a K+ ion hatására kivált összehúzódás 50 %-os gátlásához szükséges hatóanyag-koncentrációt adja meg. A kapott eredményeket az alábbi táblázat tartalmazza, amelyből látható, hogy a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok jelentős mértékben gátolják a kalciumaktivitást. Példa ICso (pM) 1 1,9 4 0,8 5 1,9 8 0,8 C példa Akut toxicitás vizsgálata Egereket orálisan kezeltünk a vizsgált hatóanyagokkal. LD0 értéknek nevezzük azt a maximális dózist. amely 8 napon belül nem okoz pusztulást. A kapott eredményeket az alábbi táblázat mutatja: Példa LD0 (mg/kg) 1 400 4 200 5 10 6 200 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű 4-fenil-propil-indol-származékok és sóik előállítására, a képletben R jelentése hidrogénatom, Rí jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, a b-vel együtt oxocsoportot vagy c-vel együtt szén-szén kötést jelöl, b jelentése hidrogénatom vagy a-val együtt oxocsoport, c jelentése hidrogénatom vagy a-val együtt szén-szén kötés, A jelentése -(CH2 )n-lánc, ahol > r értéke 2, 3,4 vagy 5, Rj jelentése hidrogénatom x jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy x és y együtt oxocsoportot jelent, y jelentése hidrogénatom, vagy x-szel együtt oxocsoportot képez, a szaggatott vonal adott esetben jelenlevő szén-szén kötést jelent, azzal jellemezve, hogy (II) általános képletű vegyületet, a képletben 1 (al jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, Ra és A jelentése a fenti, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a 196.751 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
