196751. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-fenil-propil-indol származékok előállítására
1 2 transzfer katalizátor, így kvatemer ammóniumsó, például tetrabutilammóniumsó, előnyösen bromid vagy hidrogénszulfát jelenlétében. Amennyiben a halogénezést a (VIII) általános képletű alkilhalogenid halogén-származékával végezzük, úgy előnyösen két különböző halogént alkalmazunk, és így elkerülhetjük, hogy két molekula (VII) általános képletű vegyület kondenzálódjék. így például a Hal helyén klóratomot tartalmazó (VIII) általános képletű vegyületek halogén-származékaként a brómszámiazékot alkalmazzuk. Felhasználható a (VIII) általános képletű alkilhalogenid (VIIF) általános képletű hidroxilszármazéka is, a képletben A és Hal jelentése a fenti, amelyet a (VII) általános képletű vegyülettel előnyösen trifenilfoszfit, etil-azo-dikarboxilát és tetrahidrofurán jelenlétében reagáltatunk. A (VTIF) általános képletű vegyületek szulfonát-származékaként előnyösen alkalmazható a (Vili’,) általános képletű tozilát-származék, a képletben Tg jelentése tozilátcsoport, A és Hal jelentése a fenti. Ebben az esetben a reakciót kétfázisú rendszerben valósítjuk meg, a fent ismertetett körülmények között. A találmány szerinti eljárás lépései csoportosíthatók úgy is, hogy a (VII) általános képletű vegyületen hajtjuk végre azokat az átalakításokat, amelyek segítségével az (Ia) általános képletű vegyületből az On). OcX On), <tE) és (lp) általános képletű vegyüleieket nyertük, majd az ígv kapott vegyületeket reagáltatjuk a (Vili) általános képletű származékkal. A kiindulási anyagként alkalmazott (II) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy (V) általános képletű indolt, a képletben R2 jelentése a fenti, (Di) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, a képletben Hal jelentése a fenti. A (V) általános képletű indol és a (IX) általános képletű vegyület reakcióját előnyösen bázis, így nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében valósítjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületek bázikus karakterrel rendelkeznek, így az addíciós sók előnyösen előállíthatok sztöchiometrikus mennyiségű ásványi vagy szerves savak segítségével. A sók előállíthatok a bázis izolálása nélkül is. A savaddíciós sók előállításához előnyösen a következő ásványi vagy szerves savak használhatók: hidroklorid, hidrogénbromid, salétromsav, kénsav, foszforsav, ecetsav, hangyasav, propionsav, benzoesav, maleinsav, fumársav, borostyánkősav, borkősav, citromsav, oxálsav, glioxálsav, aszparaginsav, alkánsznlfonsav, így metán- vagy etánszulfonsav, arilszulfonsav, így benzol- vagy paratoluolszulfonsav, és arilkarbonsav. Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati hatással rendelkeznek, így jelentős az antiaritmiás, valamint a lassú kalcium-nátriumcsatornát blokkoló hatásuk. Az (I) általános képletű vegyületek felhasználhatók a különböző szívbetegségek, valamint anginás és aritmiás megbetegedések kezelésére. A hatóanyag dózisa, amit az alkalmazott származék és a kezelt betegség határoz meg, általában 50 mg és 1 g közötti mennyiség naponta. Orális adagolás esetén a 8. példában ismertetett hatóanyag napi dózisa 200-800 mg ventrikuláris szuperventrikuláris és kapcsolódó aritmiás megbetegedések kezelésére, vagy 3-12 mg/kg testsúlyra számítva. A gyógyászati felhasználáshoz az (1) általános képletű vegyületeket és azok gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sóit digesztiv vagy parenterális adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. A gyógyászati készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek a humán-gyógyászatban szokásos készítmények formájában, így tiszta vagy cukorral bevont tabletták, kapszulák, granulátumok, szuppozitóriumok és injektálható készítmények, amelyek a szokásos módon állíthatók elő. Ehhez a hatóanyagot szokásos segédanyagokkal, így talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnéziumsztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy nem-vizes oldószerrel, állati vagy növényi eredetű zsúral, paraffinszármazékkal, glikollal, nedvesítőszerrel, diszpergálószerrel vagy emulgeálószerre! és tartósítószerrel keverjük. \ találmány szerinti eljárás során előállított köztitermékek közül új vegyület a (II’) általános képletű veg/ület, a képletben Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, \, R2, a, b, c, x y és a szaggatott vonal jelentése a feni, valamint a (VIF) általános képletű vegyület, a képletben R2, a, b, c, x, y és a szaggatott vonal jelentése a fenti. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példákkal világítjuk meg anélkül, hogy az oltalmi kör a példákra korlátozódna. 1. példa 1 -[2-[2-[( 1,1 -Dimetil-etil)-amino]-etoxi]-fenil ]-3-( 1 II-indol-4-il)-2-propán -1 -on (E) és annak (*) hidrogén-tartarátja. 71 mg l-[2-(2-kIór-etoxi)-fenil]-3-(1H-indol-4-il)-2-propén-l-ont, 30 mg kálium-karbonátot és 0,23 cm3 terc-butilamint 120 °C hőmérsékleten melegítünk 17 órán keresztül 1,5 cm3 N,N-dimetil-formamidban. Ezután vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extmháljuk az elegyek Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk és szilikagélen etil-acerát/trietil-amin 9:1 eluenssel tisztítjuk, fgy 40 mg cím szerinti terméket kapunk. A (+) hidrogén-tartarát előállítása: 3 g fenti bázis 159 cm3 izopropanolban és 50 cm3 metanolban felvett oldatához 80 °C hőmérsékleten keverés közben 1,24 g Dl-borkősavat adunk. A reakcióelegyet 20 percen keresztül 80 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot 45 cm3 metanol és 50 cm3 izopropanol elegy ében kevés pentán jelenlétében felvesszük és kristályosítjuk. A kristályokat szűrjük és csökkentett nyomáson 80 °C hőmérsékleten szárítjuk. így két részletben 2,83 g cím szerinti terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 172 °C. Az első részlet elemanalízise a Ca-jHseNjOi ,C4H60a összegképletre (Mólsúly: 512,564): számolt: C: 63,27, H: 6,29, N: 5,46%, talált : C: 63,3, H: 6,60, N: 5,50%. 196.751 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
