196748. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(azetidin-2on-1-il)- 3-(karboxi-fenoxi)- 3-aciltio-propénsav származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás a (IX) általános képletű 3-/karboxl-fenoxi/-2-(4-kÍór-3-( 1 -hidroxi-etil)-azetidin-2on-l-il)-3-aciItio-propánsav-származékok - ebben a képletben R jelentése nitro-fenil /1-4 szénatomos/alkil-csoport, R4 jelentése fenil- vagy pentafluor-fenil-csoport, X jelentése oxigén- vagy kénatom, R1* jelentése 14 szénatomos alkilcsoport előállítására. A fenti meghatározásnak megfelelő (IX) általános képle tű vegyületek előnyös kiindulási anyagok a baktériumellenes, béta-laktamáz-gátló, illetőleg bétalaktamáz-inaktiváló hatású (I) általános képletű 7-oxo-4-tia-l-azabiciklo(3.2.0)-hept-én-származékok — ebben a képletben R1 hidrogénatomot vagy 14 szénatomos alkilcsoportot R hidrogénatomot vagy valamely észterképző csoportot képvisel — előállítására, a (IX) általános képletű vegyületek gyűrűzárása, majd az így kapott (IV) általános képletű vegyületek - ahol R és R4 a fent megadott jelentésű - valamely R1 ,NH2 általános képletű aminnal — ahol R1 a fent megadott jelentésű — való reagáltatása útján. (Ez az eljárás a 194 890 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásunk tárgyát képezi. A fenti meghatározásnak megfelelő (IX) általános képletű vegyületek a találmány értelmében az A. reakcióvázlatban szemléltetett módon a (VI) általános képletű azetidinszármazékokból kiindulva állíthatók elő. Ebben a képletben, valamint az A. reakcióvázlatban szereplő további általános képletekben X. R, R* és R4 jelentése egyezik a fent megadottak. R‘s jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxilcsoportot védőcsoport, R14 és R1’ jelentése egymástól függetlenül feniicsoport vagy 14 szénatomos alkilcsoport. A (VI) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében egy (x) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol X és R4 jelentése a fenti, majd a kapott terméket egy az R1* csoportot tartalmazó aktivált karbonsavszármazékkal például egy (XI) általános képletű acil-halogenidde! reagáltatjuk, ahol R15 jelentése a fenti, R16 jelentése klóratom vagy brómatom. Jóllehet számos fenil-klórtionoformát ismert, egyes (X) általános képletű vegyületeket korábban még nem írtak le. Ezeket hasonló módszerekkel állíthatjuk elő, mint az ismert vegyületeket (lásd például Rivier és Schalch, Hrlv, Chem. Acta, 6 605 (1023), Reich és Martin, Chem. Berichte 98, 2063 /1965/). A (X) és a (VI) általános képletű vegyület reakcióját bázis jelenlétében hajtjuk végre. Előnyösen olyan bázist alkalmazunk, amelynek pK értéke 20 feletti, célszerűen egy amin fémvegyülefet, amely például litium-diizopropil-amid, litium-hexametil-diszilazid, litium-2,2,6,6-tetrametil-piperidid, litium-ciklohexil-izopropil-amid és nátriumamid lehet. A reagáltatást általában aprotikus oldószerben, például oxigéntartalmú szénhidrogénben, előnyösen éterben, így dietiléterben, tetrahidrofuránban, ban. glimben vagy diglimben végezzük. A reakcióhőmérsékletet többnyire — 120 és +30°C, előnyösen -78 és 20°C között van. Az alkalmazott bázis mennyisége általában 1-3 mól, előnyösen 1,5-2,5.mól a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A (X) általános képletű vegyületet előnyösen 1-1,5 mól, célszerűen 1-1,1 mól mennyiségben alkalmazzuk a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A reagáltatást a következőképpen végezhetjük: a bázist hozzáadhatjuk a (VI) és (X) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben. Úgy is eljárhatunk, hogy a (VI) általános képletű vegyület oldatához, keverés közben, közömbös atmoszférában hozzáadjuk a bázist, majd a (X) általános képletű vegyület oldatát, amely készülhet ugyanazzal az oldószerrel vagy oldószerrel. A (VI) és (X) általános képletű vegyület reakciója utáni elegyhez adjuk hozzá célszerűen az aktivált savszármazékot, amely előnyösen egy (XI) általános képletű vegyület. Ezt általában 1-2 mól mennyiségben vesszük a (VI) általános képletű vegyület minden móljára. A reakcióhőmérséklet általában -40 és ♦40°C között van, és a (XI) általános képletű vegyületet azon a hőmérsékleten adjuk a reakcióelegyhez, amelyen a (VI) és (X) általános képletű vegyület közötti reakció lejátszódott, majd melegítjük vagy ezen a hőmérsékleten a reakcióelegyet feldolgozzuk. A képződő (VII) általános képletű vegyületnél az -SCOR** általános képletű csoport E vagy Z helyzetű lehet a -COOR általános képletű csoporthoz képest. (Az E és Z jelölések meghatározása Allinger és munkatársai, Organic Chemistry, 1971. Worth. New York kézikönyve 142. oldalán található). Az izomereket a következő reakció előtt szétválaszthatjuk, erre azonban általában nincs szükség, és az izomerek keverékét használjuk fel, tekintettel arra, hogy mindkét izomer az (I) általános képletű vegyületet szolgáltatja. A (VI) általános képletben R!3 jelentése előnyösen hidroxilcsoportot védő csoport, amely megakadályozza hogy a hidroxilcsoport reakcióba lépjen a (X) általános képletű vegyülettel. A védőcsoportot ezután eltávolítjuk a (VII) általános képletű vegyületből, annak érdekében, hogy a végtermék a kívánt 5R sztereoizomer legyen. A védőcsoportot bármilyen szokásos módon eltávolíthatjuk, és így a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk. Előnyösek azok az R13 hidroxilcsoportot védő csoportok, amelyek ellenállnak a (VII) általános képletű vegyület szintézise során alkalmazott reakciókörülményeknek, és amelyek olyan körülmények között távolíthatók el, amikor a képződő (VIII) általános képletű vegyület stabil. Azt tapasztaltuk, hogy a (VIII) általános képletű vegyület protonforrás jelenlétében, például sósavban vizes sósavban vagy vizes hidrogénfluoridban gyakorlatilag stabil. Ennek megfelelően az R13 hidroxilcsoportot védő csoport egyik előnyös típusa savas körülmények között eltávolítható. Ilyen fajta csoportok a szakirodalomból ismertek: ilyenek például a tetrahidropiranil-, és tetrahidrofuranilcsoportok, acetál- és ketálcsoportok, így a (g) általános képletű csport, ahol R17 és R18 jelentése, egymástól függetlenül hidrogénatom vagy kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, vagy R17 és R18 azzal a szénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. 4—7 szénatomos cikloalkilgyűrűt képeznek, R1 jelentése kisszénatomszámú alkilcsoport, előnyösen metil- vagy etilcsoport, vagy R17 és R19 a szomszédos szénatommá és oxigénatommal együtt tetrahidropiranilgyűrűt képez, továbbá szilil-éterek, például amelyeknél három szubsztituens kapcsolódik 196 748 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
