196747. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prosztaglandin származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 1. példa {la-Hidroxi-4a-{tetrahidropirán-2-il-oxi)-3/3-[3ot(tetrahidropirán-2-iI-oxl)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il] -ciklopent-2a-ill -ecetsav-lakton Egy mágneses keverővei és Drierite® szárítócsővel felszerelt egyliteres gömblombikba beadagolunk 16,5 g [lc*4a-dihidroxi-3j3-(3a-hidroxi-4-fenoxi-l(E)-buten-1 -il)-ciklopent-2a-il]-e‘cetsav-laktont, 500 ml diklór-metánt, 8,8 ml dihidropiránt és néhány p-toluolszulfonsav.HoO kristályt, Ezt az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 2 csepp tietil-amint adunk hozzá és az oldatot még 2 percig keverjük. A reakcióelegyet azután 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot a szükséges minimális menynyiségű etil-acetátban oldjuk és egy 7,5 cm átmérőjű, 500 g szilikagéllel (tiszta hexánban) töltött oszlopra visszük. Az oszlopot 20%-tóI 40%-ig növekvő arányban etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. Az eluátumnak a kívánt terméket tartalmazó frakcióit egyesítjük és szárazra pároljuk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. példa {lft-Hidroxi-4«-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/3-[3oí-(tetrahidropjran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l•il ]-ciklopent-2a-ilí ecetsav-káliumsó Egy mágneses keverővei és visszafolyató hűtővel felszerelt és felül nitrogén-bevezetővel ellátott reaktorpalackba beadagolunk 25 ml tetrahidrofuránt és 5 g lla-hidroxi-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3í3- -[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-Íl]-ciklopent-2a-il}-ecetsav-Iaktont. A kapott szuszpenziót a beadagolt reagens teljes oldódásáig keverjük, miközben a palackot vákuum alkalmazásával nitrogéngázzal öblítjük át. Ezután 3,82 ml 2,91 mólos vizes kálium-hidroxid-oldat alikvot-részét adjuk az elegyhez, majd a palackot ismét nitrogéngázzal öblítjük át vákuum alkalmazásával. A kapott oldatot nitrogén-atmoszférában, visszafolyatás közben a reakció teljes befejeződéséig forraljuk (a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiai módszenei követjük). A lehűlt reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml toluolban oldjuk és ezt az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. 3. példa {la-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3/3-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-1 (E)-buten -1 -il ]-ciklopent-2a-il j -ecetsav ■ ia-Hidroxi-2-il-oxi)-4-fenoxÍ-l(E)-buten-l-iI]-ciklopeiit-2or-il j -ecetsav-káliumsó 7,76 g mennyiségét beadagoljuk egy reaktorpalackba és 25 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá. Ezután keverés közben 4,32 g imidazolt, majd 4,7 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk az elegyhez. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá 30-45 percig tartó további élénk keverés közben. A reakcióelegyet ezután a termék kinyerése céljából dietil-éterre] extraháljuk, az éteres oldatot vizes telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékot további tisztítás céljából egy 10 tf.% etil-acetátot tartalmazó hexánban szuszpendált 95 g szilikagéllel töltött 350 ml-es C zsugorított üvegszűrős tölcséren vezetjük keresztül, 1 liter 10:90 arányú etil-acetát-hexán eleggyel eluálva a szabad savat. A kívánt terméket tartalmazó eluátum-frakcióket egyesítjük és az így kapott oldatból az oldószer elpárologtatása útján különítjük el a cím szerinti vegyületet. 4. példa (la-(terc-Butil-dímetil-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-3(3-[3a-tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a-il} -ecetsav-metilészter Egy keverővei és felül nitrogén/vákuum bevezetőcsővel ellátott visszafolyató hűtővel felszerelt reaktor - -palackba beadagolunk 80 ml vízmentes dimetil-formamidot, 6,24 g [la-(terc-buti!-dimetil-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-iI-oxi)-3í3-[3űf-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a-il} -ecetsavat, 3,00 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 12,01 g metil-jodidot. A palackot vákuum alkalmazásával nitrogéngázzal ötször átöblítjük, majd 40-45 °C hőmérsékletre melegítjük és éjjelen át keverjük. Ezután további 1,46 g metil-jodidot adunk a reakcióelegyhez és a reakciót 40-45 °C hőmérsékleten egy további éjjelen át folytatjuk. Másnap 500 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd 50—50 ml diklór-metánnal háromszor extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük és egyenlő térfogatú hexánnal hígítjuk. Az így kapott szerves oldószeres fázist elkülönítjük, 50—50 ml vízzel kétszer, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk és vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása útján kapott maradékot szilikagél-oszlopon történő kromatografálással tovább tiszítjuk. A szilikagél-oszlopot 15% etil-acetátot tartalmazó hexánnal készítjük el, majd az oszlopra vitt vegyületet ugyanezzel az oldószer eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó eluátum-frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk, maradékkénta cím szerinti vegyületet kapjuk. 5. példa íla-(terc-Butil-dimetil-szilil-oxi)-4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3í3-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l(E)-buten-l-il]-ciklopent-2a-ilj-2-etan-l-ol Egy nitrogéngáz/vákuum-bevezetőcsővel felszerelt reaktorpalackba beadagolunk 53 ml vízmentes toluolt, amelyben előzőleg 5,3 g (la-(terc-butil-dimetil-szilil-oxi)4a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3j3-[3a-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-4-fenoxi-l (E)-buten-l -il]-ciklopent-2a-il j -ecetsav-metilésztert oldottunk. Az elegyet azután jégfürdőben lehűtjük és vákuum alkalmazásával ötször átöblítjük nitrogéngázzal. Ezután száraz injekciós fecskendő alkalmazásával 21,4 ml 1,0 mólos toluolos diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot viszünk be egy adagolótölcsérbe és 20 perc alatt hozzáadagoljuk a lehűtött reakcióelegyhez. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk a lehűtött reakcióelegyhez. A jégfürdőt ezután eltávolítjuk és a reakcióelegyet 30 perc múlva vékonyréteg-kromatográfiai módszerrel vizsgáljuk.Ha a reakció ennyi idő alatt még nem fejeződött be, akkor további 4,28 ml diizobutil-alumínium-hidrid-oldatot adunk a reakcióelegyhez. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 26 ml vízmentes hexánnal hígítjuk és 4,32 g poralakú nátrium-fluoridot adunk 96 747 5 10 15 20 25 20 25 *0 45 50 55 60 9
