196744. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexán-alkánsavak előállítására
1 2 kentette a specifikus kötődést, ICjjel jelöltük. A találmány szerinti eljárással előállított ugyanazon vegyiilelekre kapott specifikus aktivitást, amelyet a fenti módszerekkel határoztunk meg, az alábbiakban táblázatosán összefoglaljuk. Az aktivitásban változások fordulnak elő és ez azt mutatja, hogy az aktivitás csökken a táblázatban megadott tetradecilidén-vegyületekbő) származó R-alkíl-csoportok hosszának a csökkenésével. Y'egyület (példaszáifi) Tengerimalaccsípó'bél pA2(LTD4) Tengerimalactüdő specifikus kötődés 15A 5 47 IC50,>tM '3, 15E 5,65 15B 5,51 0,4 15C 5,79 15D 5,70 — 18 4,51-ln vivo biológiai hatás A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket megvizsgáltuk in vivo lcukotrián D4 antagonista hatásukra nézve érzéstelenített tengerimalacokban, amelyhez módosított Konzett-Rössler-féle készítményt használtunk. A módszer során a tengerimalacokat érzéstelenítettük nátrium-pentabarbitállal és sebészetileg beépített állandó térfogatú légzőkészülék segítségével előidézett mesterséges ventíllációval gyulladási nyomást létesítettünk, amelyet mértünk a tengerimalacok tüdejének minden egyes gyulladása esetén. A gyulladási nyomások növekedése az alapvonal fölé a bronchusz-összehúzódás jele. Az alapvonal-gyulladási nyomás megállapítása után a tengerimalacot 1 percre ultrahanggal gerjesztett aeroszol hatásának tettük ki, amelyet 1 ug/ml-es leukotrién D4 oldatból készítettünk. A gyulladási nyomásnak az alapvonalra való visszatérése után a tengerimalacot olyan aeroszollal kezeltük, amelyet a vizsgált vegyüld oldatából fejleszféttünk. Tíz-húsz perc múlva a tengerimalaeot l percig ismét olyan aeroszol hatásának tettük ki, amelyet 1 jug/ml-es leukotrién D4 oldatból fejlesztettünk. Ezt a reakciót összehasonlítottuk a kezdeti reakcióval és a reakció gátlási %-át meghatároztuk. A kapott eredményeket az alábbiakban foglaljuk össze. Vizsgált vegyület Százalékos (példaszám) gátlás 15B (5 mg/ml-es aeroszólozott oldat) 44,3% 15A (5 mg/ml-es aeroszólozott oldat) 25,3% 15A (10 mg/ml-es aeroszólozott oldat) 64,2% A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeket egyaránt beadhatjuk egyedi gyógyászati anyagként vagy más terápiás szerekkel együtt. A hatóanyagokat általában gyógyszerkészítmények alakjában adjuk be a betegeknek, A gyógyszerkészítmények a hatóanyagokat gyógyszerészeti vívőanyagokkal vagy hígítószerekkel együtt tartalmazzák. A gyógyszerkészítmények például tabletták, pasztillák, kapszulák, porok, acroszol-spray-k. vizes vagy olajos szuszpenziók. szirupok, elixirek és vizes oldatok lehetnek, amely utóbbiakat injekciók formájában adjuk be. A hatóanyagokat legelőnyösebben orális adagolási formákban adjuk be a betegnek. A gyógyszerkészítmény és a vívőanyag vagy a hígítóanyag természete függ a kívánt beadási módtól, így attól, hogy orálisan, párén terálisan vagy inhalálással adjuk be azokat. Az orális készítmények tabletták vagy kapszulák lehetnek és hagyományos kötőanyagokat, például szirupot, arabgumit, zselatint, szorbitolt, tragantot vagy polivinilpirrolidont, továbbá töltőanyagokat, így laktózt, cukrot, kukoricakeményítőt. kalciumfoszfátot, szorbitolt vagy glicint, valamint csúsztató szereket, például magnézium-sztearátot, talkumot, polietilén-glikolt vagy szilicíum-dioxidot, ezenkívül szétesést elősegítő anyagokat, így keményítőt, vagy nedvesítő szereket, például nátrium-lauril-szulfátot, tartalmazhatnak. Az orális folyékony készítmények vizes vagy olajos szuszpenziók. oldatok, emulziók, szirupok, elixirek és hasonlók lehetnek vagy száraz termékekként készíthetők el felhasználásra vízzel vagy más alkalmas vivőanyaggal használat előtt. Az ilyen folyékony készítmények hagyományos adalékokat, így szuszpendáló szereket, illatosító anyagokat, hígító szereket vagy emulgeáíó szereket foglalhatnak magukban. Parenterális beadásra vagy inhalálásra a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek hagyományos gyógyszerészeti vívőanyagokkal készített oldatait vagy szuszpenzióit használhatjuk, például egy acroszól-spray-t inhalálásra, és valamely vizes oldatot intravénás injekcióhoz vagy olajos szuszpenziót intramuszkuláris befecskendezésre. A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok beadhatók inhaláló készülék vagy más alkalmas eszköz segítségével is, amelyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyagok száraz porok formájában közvetlenül érintkezzenek a tüdővel. A fenti gyógyszerkészítmények előállitására alkalmas módszerek ismeretesek és le vannak írva a Remington's Pharmaceutical Sciences irodalmi helyen (Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania). A találmány szerinti eljárással előállítható vegyieteket vagy az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények a humán asztmás betegeknek körülbelül 0,1- 40 mg/kg testsúly adagokban adhatjuk be. Egyes orális adagok körülbelül 1-1000 mg hatóanyagot és a többszörös orális adagok összesen 4000 mg hatóanyagot tartalmaznak és adhatók be naponta. Abban az esetben, ha inhalálással visszük be a hatóanyagokat, akkor általában kisebb adagokat alkalmazunk, az ilyen adagok körülbelül 0,1 részét teszik ki a normális adagoknak. Ezek az értékek csupán irányadók és mindenkor a kezelőorvos állapítja meg az egyes betegeknél az adagokat, amely függ a beteg korától, testsúlyától, a diagnózistól, a tünetek komolyságától és különösen a beadandó készítménytől magától. A következő példák a találmány szerinti eljárás részletes bemutatására szolgálnak. 1. példa 5,0 g 2-ciklohexen-l-ol, 7,6 g imidazol és 14,6 ml terc-butil-klór-difenil-szllán 100 ml N.N-dimetil-formamiddal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat. Az elegyet ezután megosztjuk 100 ml telített konyhasó-oldat és 250 ml éter között. A rétegeket szétválasztjuk, a szerves réteget 100 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd az oldószert vákuumban lepároljuk, így 3-/terc-butil-difenil-szililoxi/-ciklohexént kapunk "viszkózus olaj alakjában, amelyet minden további 196 744 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1
