196743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

1

2

196 743

fenol és 4,0 g kálium-karbonát 100 ml acctonitrillel készült keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist telített vizes nátrium-klorid-o! lattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott 3,6 g narancsszínű olajat szilikagélen (a korábban említett minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók elkülönítése és bepárlása után

3,05 g mennyiségben 56-57°C olvadáspontű sárga csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a Cj-yH^N^O^S képlet alapján:

számított; C%= 56,5 H% = 5,3 N% = 11,6

talált: C% = 56,8 H% = 5,3 N% = 11,7.

(D) 1 -(4-Amino-fenil-tio)-2-/N-(4-amino-fenie til )-N--metil-amino/-etán (AG reakcióvázlat)

A cím szerinti vcgyület a 7. példa (B) lépésében ismertetett hidrogénezési módszerrel Raney-nikkel jelenlétében 2-/N-metil-N/(4-nitro-feneti!)-amino/-l-(4-nitro-fenil-tio)-etánból állítható elő. NMR-spektrum (CDCl^, delta, ppm): 7,25 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 6,6(T(m, 4H), 2,92 (t, 2H), 2,60

(m,6H), 2,32 (s, 3H).

(E) l-/4-(Metán-szulfonamido)-fenil-tio/-2- i N-/4- 5 -(metán-szulfonamido)-fenetil/-N-metil-amíno J -e'tán

(AH reakcióvázlat)

A 160-163°C olvadáspontú cím szerinti vegyület a fenti (D) lépés szerinti termék mezilezésével állítható elő metán-szulfonsavanhidridet használva a 7. példa (C) lépésében ismertetett módon.

10 Elemzési eredmények a C]9^27^3^4^3 képlet

alapján:

számított: C% = 49,9 H% = 5,95 N% = 9,2

talalt: C% = 49,5 H% = 6,1 N% = 8,6.

1 e 14. példa

10 A következő vegyületet a 13. példa (A)-(E)

lépéseiben ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatjuk elő megfelelő kiindulási anyagokból, azzal a különbséggel, hogy a (D) redukciós lépést ón(H)-kloriddal sósavban hajtjuk végre és a (E) mezi- 20 lezési lépésben metán-szulfonil-kloridot használunk

piridinben.

A kiindulási anyagként használt 2-klór-4-nitro-fenol a C. A., 34. 5574 (1940) szakirodalmi helyről ismert.

25

(VII) képletű vegyidet

A példa sorszáma

Elkülönített

forma

Átkristály c sításhoz használt oldószer

op. (°C)

elemzési eredmények %-ban (elméleti értékek Zárójelben)

C H N

14

szabad bázis

dietil-éter

141-143

47,9 5,5 8,8 (47,8 5,6 8,5)

15. példa

(A) -l-/4-(Metán-szulfonamido)-fenoxi/-2-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-etán (AI reakcióvázlat)

Keverés közben 1,1 g N-metil-4-nitro-fenetiI-amin, 1,5 g 2-/4-(metán-szulfonamido)-fenoxi/-etil-klorid, 0,5 g nátrium-hidrogén-karbonát és 0,9 g nátrium-jodid 100 ml acetonitrillel készült szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 napon át forraljuk, majd szárazra pároljuk. A visszamaradt olajat 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal még kétszer extraháljuk, majd az egyesitett szerves extraktumokat telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és szárazra pároljuk. A kapott barna olajat szilikagélen (a korábban megadott minőségű) kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használva. A megfelelő frakciók elkülönítése, majd bepárlása után 0,9 g mennyiségben sárga csapadék formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDC1-, delta, ppm):

2,45 (s, 3H), 2,86 (m, 6H), 3,0 (s, 3H), 4,2 (t, 3H), 6.86 (d, 2H), 7,22 (d, 2H), 7,4 (d, 2H),

8,15 (d. 2H).

(B) 1 -/4-Metán-szulfonamido)-fenoxi/-2-/N-metil-N-{4-amino-fenetil)-amino/-etán (AJ reakcióvázlat)

0,9 g l-/4-(metán-szulfonamido)-fenoxi/-2- -/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-etán 100 ml eta- 40 nollíd készült oldatát szobahőmérsékleten és 3,04 . 10D Pa hidrogéngáz-nyomáson Raney-nikkel (a korábban megadott minőségű) jelenlétében 16 órán át keverjük, majd szűrjük és a szürletet szárazra pároljuk. A kapott csapadékot toluolból kristályosítva 0,6 g mennyiségben 155—157°C olvadáspontű sárga kristályok alakjában a cím szerinti vegyületet kapjuk.

Elemzési eredmények a Cjg^^N^O^S képlet alapján:

számított: C% = 59,5 H% = 7,0 N% = 81,6

ca talált: C% = 59,9 H% = 7,1 N% = 11,2

(C) l-/4-(Metán-szulfonamido)-fenoxi/-2- { N-/4--(metán-szulfonamido)-fenetil/-N-metil-amino- } etán (AK reakcióvázlat).

0.15 g l-/4-(metán-szulfonamido)-fenoxi/-2-/N-metil-N-(4-amino-fenetil)-amino-/etán 3 ml vízmentes 55 pirtdinnel készült oldatához cseppenként hozzáadunk 35.4 ul metán-szulfonil-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Bepárlás után a visszamaradt olajat 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és metilén-klorid között megosztjuk. A vizes fázist metilén-klorid- 60 dal még kétszer extraháljuk, majd az egyesített szer-8