196743. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonamid származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 2-CH(ni3)CH2- vagy -CH2CH(CH3)- csoport. Feltételezésünk szerint azért képződik két nitrocsoportot tartalmazó vegyületek keveréke, mert a reakció során köztitermékként képződő aziridiniumkation kompetitiv gyűrűnyitást szenved. A nitrocsoportot tartalmazó köztitermékek egymástól kromatografálással választhatók szét a katalitikus hidrogénezést meg- ’ előzőén. Az I—K reakcióvázlatokban további módszereket mutatunk be az (1)—(3) módszerek kiindulási anyagainak előállítására. Ha a D-G reakcióvázla tok szerinti reagáltatásokhoz kiindulási anyagként használt kiiindulási vegyületek nem ismertek, hagyományos módszerekkel, például az L-R reakcióvázlatokban bemutatott módon, előállíthatok. „a” eljárás (4) Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók az S reakcióvázlatban bemutatott módon is. Az S reakcióvázlatban R, R*, R2, R3, X, Y és „alk” jelentése az (I) általnos képletnél megadott, míg Q jelentése kilépő csoport, például klór-, brórn- vagy jódatom vagy az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkán-szulfonil-oxi (például metán-szulfoniloxi), benzol-szulfoniloxi- vagy toluol-szulfoniloxicsoport. Savmegkötőanyagot, például nátrium-hidrogén-karbonátot, trietil-amint vagy kálium-karbonátot adott esetben használunk csak, de előnyös használata, ha Q jelentése halogénatom. A reagáltatást jellegzetesen szerves oldószerben, például etanolban, legfeljebb az oldószer forráspontjának hőmérsékletén, jellegzetesen legfeljebb 120°C-on hajtjuk végre. Előnyös a reagáltatást visszafolyató hűtő alkalmazásával végzett forralás közben végrehajtani. A terméket ezután ismert módon különíthetjük el és tisztíthatjuk. Az S reakcióvázlat szerinti reagáltatáshoz használt kiindulási anyagokat ismert módon állíthatjuk elő. Ha valamely (I) általános képletű vegyület egy vagy több optikailag aktív centrumot tartalmaz, a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük mind a rezolvált, mind a. rezolválatlan formákat. A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. 1. példa (A) {4-(2-/N-metiI-N-/4-nitro-fenetil/-amino/-etoxi} -benzamid (T reakcióvázlat) 1.8 g a J. O. C., 21. 45 (1956) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható N-metil-4-nitro-fenetil-amin és 4-/2-klór-etoxi/-benzamid előállítását lásd a 12. referenciapéldában) 100 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 3,0 g kálium-karbonátot és 1,5 g nátrium-jodidot, majd az így kapott szuszpenziót keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 72 órán át forraljuk. Bepárlás után a visszamaradó olajos csapadékhoz 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd az így kapott,elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott sárga olajat diizopropil-éterrel eldörzsölve 2,3 g mennyiségben sárga csapadékot kapunk, amelyet toluolból kristályosítunk. így 1,4 g mennyiségben a 116—11 S°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amelyet közvetlenül felhasználunk, további tisztítás nélkül. (B) 4- 2-/N-/4-Amino-fenietil/-N-metil-amino/-etoxi-benzamid (U reakcióvázlat) 1,4 g 4- {2-/N-metil-N-(4-nitro-fenetil)-amino/-etoxi j -benzamid 100 ml etanol^il készült oldatát szobahőmérsékleten és 3,04 . 10 Pa hidrogéngáznyomáson Raney-nikkel („Nicat 102’, márkanevű termék) jelenlétében 16 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezt követően szűrjük, majd a szürletet szárazra pároljuk. Az ekkor kapott 1,2 g sárga csapadékot etil-acetátból kristályosítva 1,1 g mennyiségben a 110—112°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a képlet alapján: számított; C% = 69,0 H% = 7,4 N% = 13,4 talált: C% = 69,1 H% = 7,3 N%= 13,05 (C) 4- ^2-(N-metil-N-/4-(metán-szulfonamido)-fenetil/-amino)-etoxi j-benzamid (V reakcióvázlat) 1,0 g 4-{ 2-/N-(4-amino-fenetil)-N-metil-amino/-etoxi} -benzamid és metán szultonsavanhidrid 50 ml vízmentes metilén-kloriddal készült oldatát szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékhoz 2 n vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk, majd az így kapott elegyet metilén-kloriddal háromszor extraháljuk. Az egyesített extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az ekkor kapott halványbarna csapadékot toluol és etil-acetát e^gyéből kristályosítva 0,31 g mennyiségben a 147°C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Elemzési eredmények a C 19H25N3CMS képlet alapján: számított: C% = 58,3 H% = 6,4 N%=10,7 talált: C% = 58,35 H% = 6,7 N%= 10,45 2-5. példák A következőkben felsorolt vegyületeket az 1. példa (A)-(C) lépéseiben ismertetett módszerekhez hasonló módon állítjuk elő megfelelő kiindulási anyagokból. A 3. és 5. példákban a termékeket hidrokloridsóik formájában különítjük el. Ezeket a sókat úgy állítjuk elő, hogy a (C) lépésben említett második bepárlási lépéskor kapott csapadékhoz etil-acetátot adunk, majd az így kapott oldatot dietil-éteres sósavoldattal kezeljük. A képződött hidrokloridsót ezután kiszűrjük, majd etil-acetát és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 196 743 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
