196738. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új alfa-klórozott karbonátok előállítására
1 2 viselő szénatomhoz kapcsolódna a 3. reakcióvázlat szerint, amint ez normálisan várható lenne és például egy alfa-klórozott vegyidet és sav reagáltatásakor bekövetkezik a 4. reakcióvázlat szerint (ASTRA — 2.201870 számú francia szabadalmi leírás). űzzél szemben az új alfa-klórozott vegyületekben a (c) általános képletű csoport az anúnosav nitrogénatomjálioz kapcsolódik CX3CHO általános képletű aldehid képződése közben. Kiindulási amino- vagy iminokarbonsavként természetes vagy szintetikus, optikailag aktív vagy inaktív, vagy racéni vegyület használható. Az R3 vagy R4 szubsztituens jelentése aminosavcsoport, amely blokkolt vagy nem blokkolt funkciós csoportokat, mint amino-, imino-, merkapto-, hidroxil- vagy karboxilcsoportot tartalmazhat. Az R4 csoport jelenthet hidrogénatomot is, és az R3 csoport jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely CH3S-, -SH, -COOH, -OH, NH2, (CeH5-CHjOCO), CONHj, -NIIS02C6 H4CH3, C6H5 -csoporttal vagy (d), (e), (f) vagy (g) képletű csoporttal helyettesített, vagy R3 és R4 nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy pirrolidinocsoportot képeznek. A savat valamely származéka formájában, például észter vagy amid formában használhatjuk. Aminosavként L-fenil-alanint, L-prolint, glicint, L-tirozint, L-szerint, L-aszparaginsavat, glicin-etil-észtert, fenil-glicint, L-alanint, triptofánt, aszparaginsav-benzil-észtert, hisztidint, hisztidin -tozilátot, alanint, valint, izoleucint, leucint, metionint, gl utaminsav-benzil -észtert, tirozin -benzil -étert, szerint, treonint, nitroarginint, benzil-oxi-karbonil-lizínt vagy acetil-amino-metil-ciszteint alkalmazunk. (Basic principle of organic chemistry, Roberts and Caserio W.A., Benjamin, Inc. (1965) 30. N. Y. Amerikai Egyesült Államok], alfa-Klórozott karbonátokként előnyösen olyanokat használunk, melyekben X3 klóratomot jelent és R1 az aminfunkdó acilezésére leggyakrabban használt védőcsoportok egyikét jelenti, mint például 1.2.2.2- tetraklór-etil- és 2’,2’,2’-triklór-etil-, 9-fluorenil-metil-, p-nitro-benzil- vagy 2-trimetil-szílil-etil-karbonátot. E karbonátok rendkívül hasznosak nem védett hidroxi-aminosavak, mint L-szerint vagy L-tirozin esetében. Különösen fontos vegyület az 1.2.2.2- tctraklór-etil-terc-butil-karbonát. Savmegkötőszer szükséges a reakció folyamán képződő sósav eltávolításához. Savmegkötőszerként szerves vagy ásványi bázis használható. Az előnyben részesített bázisok közül megemlíthetjük a nátrium- vagy kálium-hidroxidot, a nátrium vagy kálium-karbonátot vagy -hidrogén-karbonátot, a magnézium-oxidot, melyeket általában vizes oldat formájában használunk; és a tercier aminokat, például piridint és trietil-amint. A bázikus vegyületet leggyakrabban feleslegben alkalmazzuk, előnyösen 1,1—3 ekvivalens mennyiségben a megvédendő aminfunkdó mennyiségére vonatkoztatva. A pH-t előnyösen állandó értéken tartjuk az egész rcakdó folyamán hagyományos eszközök segítségével. Az oldóközeg a reagensekkel szemben inaktív egy vagy több oldószerből állhat. Szerves oldószerként előnyösen klórozott alifás szénhidrogéneket, mint diklór-metánt vagy 1,2-diklór-etánt; ciklusos vagy aciklusos étereket, például tetrahidrofuránt vagy dioxánt; acetont, piridint acetonitrilt, dimetil-formamidot, alkoholokat, mint etanolt vagy terc-butanolt használunk. Víz :;s használható akár egyedül, akár a felsorolt oldószerekkel elegyítve. Különösen előnyös a dioxán/víz 1:1 elegy. A reakcióhőmérséklet függ az oldószer természetétől, a kiindulási anyagok reakcióképességétől, valamint egyéb reakciókörülményektől. A hőmérséklet előnyösen 0 °-30 °C Leggyakrabban légköri nyomáson dolgozunk. A reakcióidő változó, általában 1/2-36 óra, leggyakrabban 2-6 óra. A kiindulási vegyületeket sztöchiometrikus menynyiségben alkalmazhatjuk. Leggyakrabban az egyik reagenst feleslegben használjuk. A reagensek hozzáadási sorrendje nem alapvető jellemzője a találmánynak. Általában az alfa-klórozott karbonátot az aminosav után alkalmazzuk. A blokkolt aminosavak könnyen regenerálhatók és kristályos formában izolálhatok, adott esetben ammóniumsóvá — például diciklohexil-ammóniumsóvá — való átalakítás útján. A hozzáférhető alapanyagokból egyszerű módszerrel előállított találmány szerinti új alfa-klórozott karbonátoknak köszönhetően a legkülönbözőbb aminosavak aminfunkciója blokkolható karbamátok formájában, az összes ismert védőcsoport segítségével. Mostanáig ez vagy lehetetlen volt, vagy nagyon nehezen lehetett végrehajtani, A kitermelések igen magasak. A reakdókörülmények kíméletesek és nem következik be racemizálódás. Az így megvédett aminosavakon a savi funkció minden kívánt kapcsolási művelete elvégezhető, melyek szokványosak a peptidszintézisben (lásd például N. Gross, J. Meienhofer, Eds., „The Peptides. Analysis, Synthesis, Biology”. Academic Press, New York — London, 3. kötet, 1980). Ezen aminosavszármazékok nagyon hasznos köztitermékek élelmiszerek és gyógyszerek gyártásához. Példaként megemlíthető az ASPARTAM szintézise (lásd Ide és munkatársai, Tetrahedron 39/24, 4121 — -4126/1983/). 1. példa 1,2,2,2-Tetraklór etil-tér c-butil-karbonát szintézise Egy adagban 9,9 g (0,04 mól) 1,2,2,2-tetraklór-etil-klór-formiátot adunk terc-butanol (3 g, 0,04 mól) diklór-metánnal (50 ml) készült oldatához. Lehűtjük 0 °C-ra és cseppenként 3,2 g (0,04 mól) piridint adunk hozzá. Környezeti hőmérsékleten 4 óráig keverjük. Ezután 20 ml jeges vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és 20 ml jeges vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert lepároljuk. 11,3 g (99% kitermelés) fehér szilárd anyagot kapunk, melyet petroléterből átkristályosítunk (87% kitermelés, olvadáspont 70 °C); 9,9 g tisztított karbonátot kapunk. Forráspont (Fp.): 96 °C/866 Pa. ÍR (infravörös spektrum) vCO 1770 cm'1 *H-NMR (protonmágneses magrezonancia spektrum) (CDClj, TMS): 1,5 (s, CH3), 6,7 (s, CH). 196.738 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
