196737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 n-butiUitium-oldatot. Az adagolást —70 és —60°C közötti hőmérsékleten, keverés mellett, 15 perc alatt végezzük el. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet még 15 percig azonos hőmérsékleten keverjük, majd 6,65 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid 15 ml tetrahidrofuránban készült oldatát csepegtetjük az elegyhez azonos hőmérsékleten 15 perc alatt. Az elegyet ezután azonos hőmérsékleten még 15 percig keverjük, majd 300 ml víz és 300 ml etil-éter elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban lepároljuk róla az oldószert. A visszamaradó sárga szirupot szilíkagélen oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként vízzel telített 4 ; 1 arányú benzol, etil-éter elegyet használunk. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen kristályokat etil-acetát, hexán elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 69%-os hozammal 8,7 g 3,4-metilén-dioxi-2-(3,4-dimetoxi-a-hidroxi-benzil)-benzaldehidet nyerünk színtelen tűkristályok formájában. Op.: 129-130°C NMR (CDCU) 5 :3,55(d, 0,3 H, J = 9Hz), 3,70 (d, 0,4 H, J = 9Hz), 5,45 (d, 0,3 H, J = 10Hz), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 311), 5,90 (szoros m, 2H), 6,0- 7,5 (m, 6,7H), 9,70 (s, 0,3 H). IR v Nujol (cm ): 3410, 3100, 1610, 1600, 1520 Tömegspektrum (m/e): 316 (M ' ii) 6,5 g 3,4-metilén-dioxi-2-(3,4-dimetoxi-a-hidroxi-benzil)-benzaldehidet 10,5 ml benzolban melegítés közben oldunk. Az oldathoz 6,5 ml acetilén-dikarbonsav-dimetil-észtert és 3 mg p-toluolszulfonsav-monohidrátot adunk. Az elegyet 30 percig visszafogás mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 300 ml metanolt adunk hozzá és az így kapott elegyet éjszakán át -30°C’-on állni hagyjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük és tetrahidrofurán, metanol elegyből átkristályosítjuk. Ily módon 83%-os hozammal 7,5 ml l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz-(mctoxi-karbonil)-4-hidroxi-7,8-metilén-dioxi-naftalint nyerünk halványsárga prizmák formájában. Op.: 228 -229 °c. NMR (DMSO-ct) 5 : 3,50 (s, 3H), 3,74 (s. 3H), 3,82 (s, 311), 3,91 (s, 3H), 5,92 (s, 2H), 6,7-7,05 (m, 3H), 7,40 (d, 1H, J = 9Hz), 8,05 (d, ÍH,J = 9Hz) IR v Nujol (cm'1): 1730, 1659, 1630, 1590, 1510 max széles). Tömegspektrum: (m/e): 440 (M+) 15 15. példa i) 1,75 g 3,4-diklór-benzaldehidct és 11,88 g ciklohcxil-amint 100 ml benzolban oldunk. A reakcióelegyct 4 órán át visszafolyás mellett forraljuk, miközben a keletkező vizet Dicn-Stark készülékkel eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon 98%-os hozammal 25 g N-(3,4- -diklór-benzilidén)-ciklohexiI-amint nyerünk halványsárga szirup formájában. NMR (CDCU) ö : 1,0-2,2 (m, 10H), 3,0-3,4 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7,2-7,8 (m, 3H). ii) 10,24 g N-(3,4-diklór-benzilidén)-ciklohexil-amin 100 ml tetrahidrofurán ban készült oldatához hozzácsepegtetünk 27 ml 1,55 mól/literes hexános n-butil-litimn-oldatot. Az adagolást -70°C hőmérsékleten keverés közben 15 perc alatt végezzük el. Ezután a reakcióelegyet -70 és -60°C közötti hőmérsékleten 9 percig keverjük, majd 6,65 g 3,4-dimetoxi-benzaldehid 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk hozzá —70 és —50°C közötti hőmérsékleten 15 perc alatt. Az elegyet azonos hőmérsékleten további 15 percig keverjük, majd 300 ml víz és 300 ml etil-éter elegyébe öntjük. A szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott sárga szirupot szilikagéien oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Eluensként etil-acetát, hexán 1 : 2 arányú elegyét alkalmazzuk. Ily módon 51%-os hozammal 8,6 g 1 -(3,4- -dimetoxi-fenil)-3-ciklohexil-amino-6,7-diklór-ftalánt nyerünk színtelen kristályok formájában. Op.: 68— 69°C. NMR (CDCU): ° 0,8-2,3 (m, 11H), 2,7-3,1 (m, 111), 3,82 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 5,9 6,4 (m, 2H), 6,6-7,0 (m, 3H), 7,22 (d, 1H, J = 6Hz), 7,45 (d, lH,Jf 6Hz) IR v Nujol (cm'1): 3300, 1595, 1510 max iii) 2,1 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-ciklohexil-amino-6,7-diklór-ftalánt 3 ml hexametií-foszforil-triamidban oldunk. Az oldathoz 0,38 ml metil-jodidot és 0,76 g kálium-karbonátot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd 50 ml etilacetátot adunk hozzá. Ezután az elegyet vízzel mossuk, a szerves fázist elkülönítjük belőle, majd a szerves fázist szárítjuk, és vákuumban eltávolítjuk belőle az oldószert. Ily módon 2,1 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(N-metil-N-ciklohexil-amino)-6,7-diklór-ftalánt rünk sárga olaj formájában. iv a) 2,0 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-(N-metil-N-cik!ohexil-amino)~6,7-diklór-ftalánt 2,3 ml benzol és 2 ml di(meto.xi-karbonil)-acetilén elegyében oldunk. Az oldathoz 0,4 ml metánszulfonsavat adunk. Az elege et keverés és visszafolyás mellett 2 órán át forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, 100 ml metanolt adunk hozzá és 30°C hőmérsékleten l 2 órán át állni hagyjuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük, és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 83%-os hozammal 1,9 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(mcloxi-karbonil)-4-hidroxi-7,8-diklór-naftalint nyerünk színtelen prizmák formájában. (A hozamot az l-(2,4-dimetoxi-fenil)-3-ciklohexil-amino-6,7- -diklőr-ftalánra számítjuk), op.: 209 210°C NMR (DMSO-d.) 5 3,50 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,9y (s, 311), 6.6-7,1 (m, 311), 7,8 (d, 1H, J = 9Hz), 8.4 Cd. Ill, J = 9Hz). 11,98 (s. 1H) IR v Nujol (cm'1): 1730, 1605, 1580, 1510 max iv-b) 4,42. g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-3-ciklohexil-amino-6,7-diklór-ftalínt 4 ml benzol, 3 ml acetilén-dikarbonsav-dimetil-észter és 0,96 ml metánszul.fonsav plegyét a iv-a) lépés szerinti módon reagáltatjuk. így 72%-os hozammal 3,34 g l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-7,8-diklór-naftalint nyerünk. A kapott termék fizikai jellemzői azonosak az iv-a) lépésben kapott termékével. 16. példa i) 2,34 g l-(3,4-dietoxi-fenil)-2,3-bisz-(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7-metilén-dioxi-naftalint 20 ml víz és 10 ml metanol elegyében oldott 2,8 g kálium-hidroxid-oldatban oldunk. Az oldatot 2 órán át keverés és visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az ol-96 737 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
