196737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 létében végezzük. Ugyancsak előnyös, ha a reagáltatást. -10°C és 80°C közötti, különösen előnyös, ha OrtC és 40°C közötti hőmérsékleten végezzük. A (VII) általános képletű vegyületnek vagy sójának — például alkálifém sójának, alkáliföldfém sójának, kvaterner ammónium sójának — reduktív laktonizálását ismert módszerekkel végezhetjük, például az említett vegyületet redukálószerrel oldószerben, például tetrahidrofuránban, etil-éterben, dimetoxi-ctánban, 0°C és forráspont közötti hőmérsékleten kezeljük, majd a kapott terméket katalitikus mennyiségű savval kezeljük. Alkalmas redukálószerek például a borán komplexek, például a borán-metil-szulfid-komplex, a borán-tetrahidrofurán-komplex, a borán -pirid in -komplex, a nátrium-bór-hidrid-bór-trifluorid-éterát-komplex, a kalcium-bór* -hidrid, a litium-bór-hidrid és a litium-alumínium-hidrid. Savként alkalmazhatunk a laktonizálási reakcióban például szervetlen savakat, így hidrogén-kloridot és kénsavat, szerves savakat, például hangysavat, ecetsavat vagy metánszulfonsavat. Ha a kapott (I-a), (I-c), vagy (I-d) általános képletű vegyület legalább egy benzil-oxi-csoportot tartalmaz az A, C vagy- D gyűrűn, az említett benzil-oxi-csoport kívánt esetben katalitikus hidrogénezéssel hidroxilcsoporttá alakítható. Az említett katalitikus hidrogénezéssel hidroxilcsoporttá alakítható. Az említett katalitikus hidrogénezést katalizátor például szénhordozós palládium jelenlétében 10- 50l,C hőmérsékleten hidrogénatmoszférában végezhetjük. A találmány szerint előállított (I) általános képletű naftalinszármazékok szabad formájukban vagy gyógyászati célra alkalmas sóik formájában gyógyszerként alkalmazhatók. A (I) általános képletű naftalinszármazékok gyógyászati célra alkalmas sói például az alkálifémsók, így a nátriumsó vagy a káliumsó, az alkáliföldfém sók, így a kalciumsó, a kvaterner ammóniumsók, így a tetrametil-ammónium-só és a tetraetil-ammónium-só. Ezeket a sókat ismert módon állíthatjuk elő, például az (I) általános képletű naftalinszármazékok alkálikus reagenssel, például alkálifém-hidroxiddal, így nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal, alkáliföldfém•hidroxiddal, így tetrametil-ammónium-hidroxiddal vagy tetraetil-ammónium-hidroxiddal és hasonló reagensekkel oldószerben kezelve. Az előzőekben említett kiindulási vegyületek közül a (III) általános képletű vegyületek di(14 szénatomos)-alkil-acetá1jai előállíthatok például a (VIII) általános képletű aldehidek - R4 és R4 jelentése az előzőekben megadott — (IX) általános képletű acetálokkal — R1" jelentése az előzőekben megadott - való reagáltatásával. A (III) általános képletű vegyületek így kapott di(l-4 szénatomos)alkil-acetáljait kívánt esetben savval kezelve (III) általános képletű aldehidekké alakíthatjuk. Más eljárás szerint azok a (III) általános képletű aldehidek, amelyekben az A gyűrű (g) képletű vagy. (f^) általános képletű benzolgyűrű — R , Re és R1 jelentése az előzőekben megadott — előállíthatók példáula (VIII) általános képletű vegyületeknek a (X) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásával - a (X) általános képletben az E gyűrű (g) képletű vagy /f2) általános képletű csoport, R°, R , Re és R jelentése az előzőekben megadott. A (IV) általános képletű kiindulási vegyületek előállíthatók még például a (VIII) általános képletű vegyületeknek (XI) általános képletű vegyüíekkel - R° és a B gyűrű jelentése az előzőekben megadott - reagáltatásával és kivánt esetben a kapott (XII) általános képletű vegyületnek - R3, R , R6 és a B gyűrű jelentése az előzőekben megadott — (1-4 szénatomos)alkil-halogenidekkel való reagáltatásával is. A (VIII) általános képletű vegyületeknek a (IX), (X) vagy (XI) általános képletű vegyületekkel való reagáltatását alkil-litium- jelenlétében, oldószerben, — 100°C és a forráspont közötti hőmérsékleten végezzük. A (III) általános képletű aldehidek di(l- 4 szénatomos)alkil-acetáljainak a (III) általános képletű szabad aldehiddé való átalakítását végezhetjük az említett di(l-4 szénatomos)alkil-acetálokat savval, például hidrogén-kloriddal vagy trifluor-ecetsawal oldószerben, például vizes metanolban vagy vizes etanolban 0 30°C hőmérsékleten kezelve. A (XII) általános képletű vegyületeket az (1-4 atomos)alkil-halogenidde! savakceptor jelenlétében, oldószerben -10 és 100°C közötti hőmérsékleten reagáltathajtjuk. Amint azt az előzőekben említettük, a (I) általános képletű naftalinszármazékok és fenti gyógyászati célra alkalmas sóik hatásos lipidszint csökkentő anyagok. Az (I) általános képletű naftaiinszármazékokra és sóikra különösen jellemző, hogy az össz-koleszterin szintet csökkentik, miközben a szérum HDL-koleszterin szintet növelik. Ezért az (I) általános képletű naftalinszármazékok és sóik melegvérű állatok — beleérve az embert — hiperlipidémiájának, például hiperkoleszterinémiájának, arterioszklerózisának, például ateroszklerózisának, Mönkeberg szklerózisának, arrerioloszklerózisának kezelésére és megelőzésére alkalmasak. Az (I) általános képletű naftalinszármazékok vagy gyógyászati célra alkalmas sóik napi dózisa széles tartományban változhat a betegség súlyosságától, a beteg korától, testsúlyától, és állapotától függően, de az előnyös napi dózis általában 1,5 — 35 mg, előnyösen 5-25 mg/testömeg kg. Az (I) általános képletű naftalinszármazékok vagy gyógyászati célra alkalmas sóik a melegvérű állatoknak - beleértve az embert — orálisan vagy parenterálisan adagolhatok általában az orális adagolás előnyös. Az (I) általános képletű naftalinszármazékok és sóik alkalmazhatók gyógyászati készítmények formájában, a hatóanyagokat gyógyászati célra alkalmas hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve. Orális alkalmazásra megfelelő gyógyászati készítmények például a szilárd adagolási formájú készítmények, így a tabletták, pirulák, porok, kapszulák vagy granulumok, ezek tartalmazhatnak gyógyászati célra alkalmas segédanyagokat vagy hordozóanyagokat, például kalcium-karbonátot, kalcium-foszfátot, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, cukrot, laktózt, talkumot, magnézium-sztearátot. Az említett szilárd formájú gyógyászati készítmények tartalmazhatnak továbbá kötőanyagod kát, hígítóanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat, nedvesítőszereket, stb. Készíthetők orális adagolásra alkalmas folyékony kiszerelésű készítmények is, például vizes vagy olajos szuszpenziók, oldatok, szirupok, vagy elixirek. A folyékony készítményekben alkalmazható segédanyagok például a folyékony 196 737 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
