196737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás naftalin származékok és az ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás lipidszint csökkentő naftalinszármazékok előállítására. A hiperlipidémia, így a hiperkoleszterínémia az ártéri oszklerózis, beleértve az ateroszklerózist, egyik legnagyobb rizikófaktora. Lipidszint csökkentő szerként olyan gyógyszereket használnak, mint például a clofibrate (kémiai neve: 2-(4-kIór-fenoxi)-2-metil-propánsav-etil-észter), probucol (kémiai neve: 4,4’-(/l -metil-etilidén/-bisz/tio/)-bisz(2,6-bisz/1,1 - -dimetiletil/-fenol)) és a kolesztiramin gyanta. Ismeretes, hogy a koleszterin a vérszérumban különféle formákban van jelen, ezek a nagyonalacsony-sűrűségű lipoprotein (VLDL, very-low-density-lipoprotein) koleszterinek, alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL, low-density-lipoprotein) koleszterin és nagy sűrűségű lipoprotein (HDL, high-density lipoprotein) koleszterin. Ismeretes, hogy a HDL terápiás vagy megelőző hatású arterioszklerózissal szemben, mivel megelőzi a koleszterinnek az artéria falában való lerakódását, míg a VLDL és az LDL kiváltják a koleszterin lerakódást, így az arterioszklerózis kiváltói (Annals of Internal Medicine, 90, 85— 91 /1979/). Ezért az arterioszklerózis terápiájában vagy megelőzésében célszerű olyan lipidszint csökkentő -szeri alkalmazása, amely a teljes Szérum koleszterin szintet csökkenti, ugyanakkor a szérum HDL-koleszterin szintet növeli. Arra a felismerésre jutottunk, hogy az (I) általános képletű új naftalinszármazékok és gyógyászati célra alkalmas fém- és kvaterner ammónium-sóik hatásos lipidszint csökkentő szerek. Az (I) általános képletben- R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil csoport,- R2 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport vagy- R1 és R~ együtt (a) képletű csoportot alkot,- R3 és R4 mindegyike 1-4 szénatomos alkoxícsoport vagy R3 vés R4 egyike hidrogénatom, a másik 1 -4 szénatomos alkoxicsoport és- az A gyűrű adott esetben helyettesített benzolgyűrű, amelynek helyettesítői egy metilén-dioxi-csoport vagy 1-3 a következő helyettesítők közül: 14 szénatomos alkilcsoport, 14 szénatomos alkoxicsoport, benzil-oxo-csoport, hidroxílcsoport vagy halogénatom - azzal a megkötéssel, hogy- ha R1 és R2 mindegyike metoxi-karbonil-csoport, és az A gyűrű (b) képletű csoport, vagy- R1 jelentése hidrogénatom, R2 etoxl-karbonilcsoport, és az A gyűrű (c) képletű csoport, vagy- ha R1 és R2 együttesen (a) képletű csoportot alkot és az A gyűrű (b) vagy (c) képletű csoport, mind R3, mind R4 jelentése 24 szénatomos alkoxicsoport, vagy R3 és R4 egyikének jelentése hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport, Az (I) általános képletű naftalinszármazékok és gyógyászati célra alkalmas fém- és kvaterner ammónium-sóik hatásos lipidszint csökkentő szerek és különösen jellemző rájuk, hogy a szérum HDL-koleszterin szintet emelik, miközben a teljes szérum koleszterin szintet csökkentik. Például patkányokat koleszterinnel, nátrium-koláttal és a tápra vonatkoztatott 20 mg % találmány szerint előállított l-(3-4-dlmctoix-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalinnal kiegészített táppal etetve azt találtuk, hogy a teljes szérum koleszterinszint 52%-kal csökkent, miközben a HDL-koleszterinszint 86%-kal növekedett. A fentieken kívül az (I) általános képletű naftalinszármazékok és gyógyászati célra alkalmas sóik toxicitása alacsony, ezek a vegyületek gyakorlatilag mentesek a nem kívánt mellékhatásoktól, például a máj károsító hatástól. Például az l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2,3-bisz(metoxi-karbonil)-4-hidroxi-6,7,8-trimetoxi-naftalint egereknek orálisan 1000 mg/kg dózisban adagolva az orális adagolást követően 5 napon belül egyetlen egér sem pusztult el. A találmány szerint előállított naftalinszármazékok jellemző .példái azok az (I) általános képletű vegy lilétek, amelyekben R* jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, például metoxl-karbonil-csoport, etoxi-karbonil-, propoxi-karboníl-, vagy butoxi-karbonil-csoport, R2 jelentése 2-5 szénatomos alkox-karbonil-csoport, például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karboníl- vagy butoxi-karbonil-csoport, vagy Rl és R2 együttesen (a) képletű csoportot képez, R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, vagy butoxicsoport, vagy R3 és R egyike hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, vagy butoxicsoport, és* az A gyűrű helyettesítő nélküli benzolgyűrű, metilén-dioxi-csoporttal helyettesített benzolgyűrű, vagy 1-3 14 szénatomos alkilcsoporttal, például metil-, etil-, propil-, izopropil- vagy butílcsoporttal, 14 szénatomos alkoxicsoporttal, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, vagy butoxicsoportal, benzil-oxi-csoporttal, vagy hidroxilcsoporttal vagy halogén atommal, például fluor-, klór-, bróm- vagy jódatommal helyettesilett benzolgyűrű. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom vagy 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és R2 jelentése 2-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy R1 és R2 együttesen (a) képletű csoportot képez, R3 és R4 mindegyike 14 szénatomos alkoxicsoport vagy R3 és R4 közül az egyik hidrogénatom, a másik 14 szénatomos alkoxicsoport és az A gyűrű (d), (e), (f), (h) általános képletű csoport, vagy (g) vagy (b) képletű csoport - az általános képletekben Ra jelentése hidrogénatom vagy Í4 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, vagy butilcsoport, vagy 14 szénatomos alkoxicsoport, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, ^izopropoxi-, vagy butoxicsoport, R 14 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, vagy butilcsoport, Rc jelentése hidrogénatom, vagy 14 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, ^vagy butilcsoport vagy benzil-csoport, R, R® és R1 mindegyike 14 szénatomos alkilcso-196 737 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2,
