196732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-származékok intermedierjeinek előállítására
1 2 riddá) alakítjuk tionil-kloriddal, foszfor-trikloriddal vagy oxalil-kJoriddal 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten, majd Rosenmund-redukciót végzünk hidrogéngázzal, bárium-szulfátra felvitt palládium jelenlétében, 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten. A Rosenmund-redukciót ezzel egyenértékű reakciókörülmények alkalmazásával is kivitelezhetjük. A (Vili) általános képletű propareil-alkohol-származékot fém-acetiliddel alakítjuk ki alkalmas vízmentes szerves oldószerben, például halogénezett alkánban, éterben, szénhidrogénben stb., előnyösen közömbös atmoszférában, például nitrogén alatt. A (IX) általános képletű aldehid szerves oldószerrel, például diklór-metánnal, diklór-etánnal, tetrahidrofuránnal, diaíil-éterrel, toluollal stb., előnyösen diklór-metánnal készült oldatához feleslegben vett fém-acetilidet, például etinil-magnézium-kloridot, etinil-magnézium-bromidot, etinil-magnézium-jodidot, lítium-acetilid-etilén-díamin komplexet vagy etinil-lítiumot adunk nitrogén atmoszférában. Fém-acetűidként célszerűen etinil-magnézium-kloridot használunk. A reagáltatást 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20—30 °C-on végezzük mindaddig, amíg a reakció teljessé nem válik, amit vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizhetünk. Ehhez rendszerint legfeljebb 30 perc szükséges, azonban általában 5—10 perc alatt végbemegy a reakció. A propargil-alkohol-származék epimeijeinek keverékét kromatográfiás úton választhatjuk szét egyetlen tiszta propargil-alkohol-epimert tartalmazó frakciókra, például szilikagél rétegen vagy oszlopon, közepesen poláros és apoláros oldószerek változó összetételű elegyeinek alkalmazásával. Az eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik: 1. példa [l-alfa-Hidroxi-4-alfa-(tetrahidropiran-2-il-oxi)-3- béta-(3-alfa-tetrahidropirán‘2-il-oxi-4-fenoxi-l/E/-butén -1 -il)-ciklopent-2-alfa-il ]-ecetsav-lak ton Mágneses keverőrúdda] és Drierite'-*'-' szárítócsővel ellátott 1 literes gömblombikba bemérünk 16,5 g [1 -aifa,4alfa-dihídroxi-3-béta-(3-alfa-hidroxi4-fenoxi-l/E/-butén-l-il)-ciklopent-2-alfa-il]-ecetsav-laktont, 500 ml diklór-metánt, 8,8 ml dihidropiránt és néhány kristály p-toluolszulfonsav-hidrátot. Az elegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Két csepp trietil-amint adunk hozzá, és az oldatot 2 percig keverjük, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer lepárlásával kapott maradékot kevés ctil-acetátban felvesszük, és 500 g szilikagéllel töltött, tiszta hexánt tartalmazó, 7,5 cm átmérőjű oszlopra visszük fel. Az oszlopot ezután olyan hexán/etil-acetát elegygyel eluáljuk, amelynek az etil-acetát-tartalmát 20%ról 40%-ra növeljük. A megfelelő frakciókat egyesítjük és szárazra pároljuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. példa [l-alfa-Hidroxi4-alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-3--béta-(3-aIfa-tetrahidropirán-2-il-oxi)4-fenoxi-l-/E/-butén-l-il-ciklopent-2-alfa-il]-ecetsav-káliumsó Mágneses keverővei és a tetején nitrogéngáz-bevezetővel felszerelt visszafolyató hűtővel ellátott lombikba bemérünk 25 ml tetrahidrofuránt és 5 g [1-alfa-hidroxi4-alfa-(tetrahidropirán-2-iloxiV3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi>4-fenoxi-l /E/-butén-l -il-cik- Iopent-2-alta-ilj-ecetsav-Iakton. A szuszpenziót a vef^ület oldódásáig keverjük, és ezalatt a lombikot váuum alkalmazásával njtrogéngázzal öblítjük át. 3,82 ml 2,91 m vizes kálium-hidroxidot adunk hozzá, és a lombikot ismét átöblítjük nitrogén gázzal, vákuum alkalmazásával. Az oldatot addig forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén-atmoszférában, amíg a reakció teljessé nem válik. Ezt vékonyréteg kromatográfiás vizsgálattal ellenőrizzük. A lehűtött oldatot szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml toluolban oldjuk, majd vákuumban ismét szárazra párolvg a cím szerinti vegyületet kapjuk. 3. példa [1-alfa-tere-Butil-dimetil-szililoxi-4-alfa-(tetrahidropirán-2-iI-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l /E/-butén-l-ilciklopent-2-alfa-iI]-ecetsav Lombikba bemérünk 7,76 g [l-alfa-hidroxi4-alfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l/E/-butén-l-il-ciklopent-2-alfa-il]-ecetsav-káliumsót, és hozzáadunk 25 ml vízmentes dimetil-formamidot. Az elegyhez keverés közben 4,32 g imidazolt, majd 4,7 g terc-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 5 ml vizet adunk hozzá, és erőteljesen keverjük 30 -45 percig. A terméket a következőképpen nyerjük ki: dietil-éterrel extraháljuk, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot tovább tisztítjuk oly módon, hogy 10 térfogat% etilacetátot tartalmazó hexánban szuszpendált 95 g szilikagéllel töltött, 350 ml-es C zsugorított üvegszűrős tölcséren vezetjük át, és a szabad savat 1 liter mennyiségű, 10% etil-acetátot tartalmazó hexánnal eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, és az oldószert lepároljuk. Ilyen módon a cím szerinti vegyületet kapjuk. ,4. példa [l-alfa-terc-butil-dimetil-szilil-oxi4-alfa-(tetrahidro-pirán-2-il-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi)-4-fenoxi-l/E/-butén-l-il-ciklopent-2-alfa-il]-ecetsav-metilészter Keverővei és a tetején nitrogén bevezetővel és vákuumcsővel ellátott visszafolyató hűtővel felszerelt lombikba bemérünk 80 ml vízmentes dimetil-formamidot, 6,24 g [l-alfa-tercier-butil-dimetil-szilil-oxi-4-aIfa-(tetrahidropirán-2-il-oxi)-3-béta-(3-alfa-tetrahidropirán-2-il-oxi)4-fenoxi-l /E/-butén-l -il-ciklopent-2-alfa-iI]-ecetsavat, 3,00 g nátrium-hidrogén-karbonátot és 12,01 g metil-jodidot. A lombikot vákuum segítségével öt alkalommal átöblítjük nitrogéngázzal, majd 40—45 °C-ra melegítjük, és egy éjszakán át keverjük. További 1,46 g metil-jodidot adunk hozzá, és a reagáltatást egy második éjszakán át folytatjuk 40-45 °C-on. Az elegyhez ezután 500 nú vizet adunk, 3 x 50 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített diklór-metános fázisokat azonos mennyiségű hexánnal hígítjuk. A kapott szerves fázist 2 x 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagéllel töltött oszlopon történő kromatográfiával tovább tisztítjuk. A Icromatografáló oszlop a szilikagélt 15% 196.732 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
