196732. lajstromszámú szabadalom • Eljárás prosztaglandin-származékok intermedierjeinek előállítására
1 2 196.732 A találmány tárgya eljárás az új (Vili) általános Képlet ö prosztaglandin-származékok és nem-természetes prosztaglandin-konfigurációjú megfelelőik vagy keverékeik — a képletben Rl jelentése tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, 1-etoxi-etil vagy 4-metoxi-tetrahidropiranil csoport, R2 jelentése -SiR3R4Rs általános képletű csoport, ahol R3, R4 és Rs egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportot képvisel, azzal a megszorítással, hogy mindhárom nem lehet egyidejűleg metilcsoport, a hullámos vonalak pedig az alfa- vagy béta-konfigurációt jelölik, azzal a feltétellel, hogy ha az egyik hullámos vonal az alfa-konfigurációnak, akkor a másik hullámos vonal a béta-konfigurációnak fele! meg - előállítására. Ezek az új vegyületek előnyös köztitermékek az (I) általános képletű biológiailag aktív 16-fenoxi-prosztaglandin-származékok — ebben a képletben R rövidszénláncú alkil-, különösen metilcsoportot képvisel — előállítására. A fenti meghatározásnak megfelelő (VIII) általános képletű vegyül módon állítjuk elő' letű vegyületet - fent megadottal — vagy ennek racém alakját vagy racémtól eltérő enantiomer-elegyét a reakció szempontjából közömbös oldószerben valamely fém-acetiliddel reagáltatjuk, és kívánt esetben a diasztereomerelegy alakjában kapott (Vili) általános képletű vegyület diaszteromeijeit szétválasztjuk. A (IX) általános képletű kiindulási vegyületek előállítási módját, valamint ezeknek a (VIII) általános képletű vegyületekké való átalakítását az A. reakcióvázlat szemlélteti, ahol a képletekben R1 jelentése bázis hatásának ellenálló, savra érzékeny éterképző csoport, R2 jelentése bázisra érzékeny éterképző csoport, M jelentése hidrogénatom vagy fémion, például alkálifémion. Az ebben reakció-csoportban kiindulási anyagként alkalmazott (XVI) általános képletű vegyület a 3 880 712, 3 985 791 és 4 304 907 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. A (XVI) általános képletű vegyidet laktongyűrűjének felnyitása előtt a két hidroxilcsoportot éterré alakítjuk. A vegyületre felvitt két Rl csoport bázis hatásának ellenálló, savra érzékeny éterképző csoport. Ilyen csoport minden olyan éterképző csoport lehet, amely nem hidrolizál, ha a vegyületet vizes közegben erős bázissal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal kezeljük, sav hatására azoban enyhe körülmények között hidrolizál, anélkül, hogy az (I) általános képletű termék károsodna. Bázis hatásának ellenálló, azonban savra érzékeny csoport például a tetrahidrofuranil-, tetrahidropiranil-, 2-etoxi-etil-csoport stb. Nem tartoznak ebbe a definicóba az alkil-éterek, benzil-éterek, alkil-ariléteret stb. Ez utóbbi éterek savas hidrolíziséhez ugyanis általában olyan reakciókörülményekre van szükség, amikor a termék károsodik a hidrolízis folyamán, emellett bizonytalan, hogy ezek az éterek sav hatására egyáltalán hidrolizálnának-e. A 11-es és a 15-ös szénatomhoz kapcsolódó hidroxilcsoportot előnyösen tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil- vagy 2-etoxi-etil-csoporttal védjük. Az éter kialakítását aprotikus oldószerben végezzük általában, például halogénezett szénhidrogénben, sav katalizátor eteket a találmány értelmében oly , hogy valamely (IX) általános képahol R1 és R2 jelentése egyezik a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 alkalmazásával, egyébként önmagában ismert módon. A sav' katalizátort előnyösen legfeljebb 5 tömeg% mennyiségben használjuk, a reakciókomponensekre számolva. Különösen előnyösen az éterképző reagens dihidropirán, legalább 2,1 ekvivalens mennyiségben, és a reagáltatást diklór-metánban végezzük, p-toluol-szulfonsav jelenlétében. A reakcióhőmérséklet, a reakció: idő pedig 15 perc és 4 óra között van, előnyösen körülbelül 2 óra. A laktongyűrű hidrolitikus felhasítását bázis, előnyösen vizes alkálifém-hidroxid segítségével végezzük poláris szerves oldószerben. A bázis például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxjd stb. vizesoldatát a laktont tartalmazó poláros oldószerhez adjuk, közömbös atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában. A bázis koncentrációja előnyösen 1-4 M, különösen előnyösen 2,8-3 M. A bázist a (XVII) általános képletű lak torihoz képest csekély feleslegben , előnyösen 1,05 mcl-ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. Bázisként előnyösen kálium-hidroxidot használunk. A bázis vizes oldatát nitrogén alatt hozzáadjuk a (XVII) általános képletű lakton szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy egyszerű alkohollal, mint metanollal készült oldatához. A hidrolízist szobahőmérséklet és 100 °C közötti hőmérsékleten vitelezzük ki, célszerűen úgy, hogy az oldatot visszafolyató hűtő alatt nitrogén-atmoszférában forraljuk. Előnyös, ha a reakció előrehaladásátvékony-rétegkromatográfiás úton követjük. A (XVII) általános képletű vegyület hidrolízisével a (XVIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amelynek a létrehozott szabad hidroxilcsoportját bázisra érzékeny étert adó reagenssel éterré alakítjuk. Ez az R2 - vei jelölt csoport definició szerint bázisra érzékeny éterképző csoport. A legjobb példa erre a csoportra az-SiR4R5R6 általános képletű csoport, ahol R4, R5 és R6 jelentése alkil-, fenil- vagy aralkilcsoport, azzal a kivétellel, hogy e három szubsztituens nem lehet egyidejűleg metilcsoport. E szubsztituensek meghatározásánál az alkilcsoport 1—6 szénatomos, az aralkilcsoportban az alkilcsoport szént 1—6 szénatomos, az arilcsoport például fenil-, alkil-csoporttal helyettesített fenil- vagy naftilcsoport. Különösen előnyös szililcsoportok a következők: tervier-butil-dimetil-szilil-, triizopropil-szilil-, trifenil-szilil-, tercier-butil-difenil-szilil- és (2,4,6-tri-tercier-butil-fenoxi)-dimetil-sziliI-csoport. Szililező reagens használata esetén az ilyen reagenseknél szokásos körülményeket alkalmazzuk. Például a reakciót általában poláros aprotikus oldószerben végezzük, feleslegben vett, általában 2,2,-4 mól-ekvivalens mennyiségű szilileziő reagenssel, az ennek menynyiségéhez képest feleslegben vett valamilyen nitror génatartalmú vegyület, például imidazol jelenlétében. A szililezést rendszerint 0 és 50 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A (XVIII) általános képletű vegyület sójának vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatához előnyösen 6 mól-ekvivalens mennyiségű tercier-butil-dimetil-szilil-kloridot adunk, és a reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük szobahőmérséklet körüli hőmérsékleten. A reakció teljes lejátszódását célszerűen vékonyrétegkromatográfiás vizsgálattal állapítjuk meg. A fenti reakció szilil-é tért és a karbonsav szilil-észterét szolgáltatja. Tekintettel arra, hogy a szilil-észter* 2
