196712. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fehérjementesített borjúvérből származó extraktanyagok egyidejű szárítására és granulálására
1 2 A találmány tárgya fluidizációs eljárás fehéijementesített borjúvérből származó extraktanyagok vizes oldataiból a szárazanyag kinyerésére és egyidejűleg szilárd gyógyszerformákká préselhető granulátum előállítására, amely a granulátum összes szárazsúlyára számítva legalább 50 tömeg% extraktanyagot tartalmaz. A jelen eljárás szerint kapott granulátum olyan gyógyszerkészítmények előállítására használható, amelyek hatóanyagként fehéijementesített borjúvérből származó extraktanyagokat tartalmaznak. Ismeretes, hogy fiatal borjak fehéijementesített véréből származó extraktanyagok, amelyek a boíjúvér kismolekulájű alkotórészeit tartalmazzák, rosszul gyógyuló sebek kezelésénél a szövet vérellátottságát javítják, és ezáltal a seb gyógyulását gyorsítják. Az extraktanyagokat továbbá agyi vérellátási és anyagcsere zavarok esetében is alkalmazzák (lásd Schnellen, Med. Welt, 19. kötet, 198. old. /1968/). Ilyen extraktanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a kereskedelemben a Hormonchemie (München) cég Actovegin név alatt vagy a Solko (Basel) cég Actihaemyl megjelöléssel forgalmazott készítményei. A fehéijementesített boíjúvérből származó extraktanyagok szárazanyagként rendkívül hőérzékenyek. Hosszabb 3.0 °C feletti hőterhelés esetén barna elszíneződés lép fel, amit valószínűleg glükóz aminsavakkal és peptidekkel végbemenő reakciója (Maillard-reakció) idéz elő, amikor a szárazanyagban visszamaradt 4 tömeg%-nál több víztartalom különösen hátrányosan hat, és barna, nyúlós massza képződéséhez vezet. A borjúvérből való elkülönítéskor az extraktanyagok különböző koncentrációjú vizes oldatokban termelődnek. Az 1,076,888 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban csak 30—60 mg szárazanyag/ml oldat koncentrációjú injektálható készítményeknek az extraktanyagok oldatainak töményítésével való előállítását írják le. Magának a szilárd gyógyszerformák előállításához szükséges szárazanyagnak a kinyeréséhez az extraktanyagok nagy hőlabilitása miatt csak kíméletes szárítási módszerek jönnek számításba. A 330.953 számú ausztriai szabadalmi leírásból borjúvérkivonatokból származó száraz készítmények előállítására szolgáló olyan eljárás ismert, amelynek során az extraktanyagokat valamilyen adszorbenssel, például finoman diszpergált szilícium-dioxiddal keverik, majd a keletkező tixotrop gélt vákuumban megszárítják. Ennek az eljárásnak az a hátránya, hogy az extraktanyagok vizes oldatához a 'szárítás előtt idegen segédanyagokat kell hozzáadni, mivel ilyen adalékanyagok nélkül kifogástalan szárazanyag előállítása ezen az úton kivitelezhetetlen. A vérkivonat-hatóanyagok szilárd anyagokra való adszorpciójára szolgáló eljárás javított változata a 330.953 számú ausztriai szabadalmi leírás szerint abból áll, hogy a szárazanyagot az extraktanyagok körülbelül 5—10%-os vizes oldatainak fagyasztva szárításával (liofilizálásával) nyerik. Amellett a körülmény mellett, hogy a nagy térfogatú vizes oldatok fagyasztva szárítása nagyon időtrabló és energiaigényes, a fagyasztva szárításnak hátránya az, hogy a keletkező liofilizátumok nagyon finom és erősen higroszkópos porok, amelyek szilárd gyógyszerformák közvetlen tablettázással vagy száraz granulálással és ezt követő préseléssel való előállítására nem alkalmasak. A liofilizátumból a tablettázáshoz alkalmas granulátumot eddig polivinilpirrolidon kötőanyaggal és xarboximetilkeményítő töltőanyaggal való utólagos nedves granulálással állították elő, ahol viszont granuláló-folyadékként víz nem volt alkalmazható, hanem szerves oldószereket, például jzopropanolt kellett használni. Szerves oldószereket azonban toxicitásuk miatt szájon át alkalmazható gyógyszerformák előállításához nem szívesen használnak. Ezenkívül a higroszkópos Uofilizátum a granulálási eljárás alatt nedvességet vesz fel a környező levegőből, úgy hogy vagy klimatizált körülmények között alacsony relatív nedvességtartalomnál kell dolgozni, vagy a kész granulátumot 40 °C-on többórás szárítási eprásnak kell alávetni, amikor az extraktanyagok további hőmérsékleti terhelésnek vannak kitéve, ami minőségrontóként hat, és okot ad a kész készítmény tárolás alatti elszíneződésére. A találmány célja annak a műszaki feladatnak a megoldása, hogy mind az extraktanyagok elkülönítésekor keletkező vizes oldatokból a szárazanyag kinyerésére szolgáló eljárást, mind a szilárd gyógyszerformákká préselhető granulátum előállítását az előbbiekben felsorolt hátrányok elkerülésével megjavítsa, ahol gazdasági előnyök mellett az egyenletes javított termékminőség döntő követelmény. Különösen a szárazanyagot kell az egész gyártásmenet alatt kíméletes körülmények között kinyerni, és magas súlyarányban extraktanyagokat tartalmazó olyan préselésre kész granulátumot készíteni, amely nagy stabilitású szilárd gyógyszerformákká feldolgozható, amelyek szobahőmérsékleten való hosszabb tárolás után sem szfneződnek el, és minőségi paramétereik állandósága javult.- A feladatot a találmány szerint fehéijementesített . borjúvérből származó extraktanyagok vizes oldataiból a szárazanyag kinyerésére és szilárd gyógyszerformákká préselhető granulátumok egyidejű előállítására szolgáló eljárással oldjuk meg, ahol a granulátum az összes szárazanyagsúlyra vonatkoztatva legalább 50 tömeg% extraktanyagot, valamilyen kötőanyagot és gyógyszerészetileg elfogadható töltőanyagokat és hordozókat tartalmaz, és az eljárásra az jellemző, hogy egy fluidizációs granulátorban folyamatos műveletben adott mennyiségű töltőanyagra és hordozóra fluidizált állapotban a kívánt extraktanyag-mennyiséget tartalmazó térfogatú tömény vizes oldatot permetezünk, amely 10 tömegrész extraktanyagra számítva még 0,2—2 tömegrész kötőanyagot tartalmaz oldott állapotban, és az egész oldatmennyiség vagy legalább annak nagy részének felpermetezése alatt a beáramló fluidizáló gáz hőmérsékletét és a permetezési sebességet úgy álljuk be, hogy 25-30 °C fluidizációs ágy hőmérsékletnél és a fluidizált anyag 15-20 tömeg%os víztartalmánál a bepermetezett és elpárolgó vízmennyiség egymásnak körülbelül megfeleljen, formálódás ne menjen végbe, és a fluidizált anyag poralakú maradjon, az így keletkező keverék agglomerálásához és granulálásához még az extraktanyagok felpermetezése alatt vagy után a víztartalmát a fluidizációs rétegben 35—45 tömeg%-ra növeljük, és végül a keletkező granulátumot a kívánt granulátum-nagyság elérése Után a beáramló fluidizáló gáz hőmérsékletének növelésével 30 °C-tól legfeljebb 45 °C-ig terjedő fluidágy-hőmérsékleten rövid idejű szárításnak vetjük alá. _ A találmány szerinti eprás előnye egyrészt az, hogy javul a minősége a termékként kapott granulá196.712 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
