196610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spergualinnal rokonszerkezetű vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 196 610 6 guanidino- és aminocsoportokat bármiféle specifikus védőcsoporttal megvédenék. E vegyületek kondenzációját — ami egy dehidratációs reakció — előnyösen vízmentes oldószerben végzik. A találmány szerinti eljárást hasonlóképpen végezzük, figyelembe véve azonban a (II) általános képletű és a (111) képletű vegyületek oldékonyságát — ezeket a vegyületeket rendszerint savaddíciós sók formájában használjuk — mi kis mennyiségű víz jelenlétében dolgozunk,*éspedig olyan mennyiségű vizet adagolunk, amelyre minimálisan szükség van a (II) általános képletű és a (III) képletű vegyületek egyenletes feloldásához. Magasabb hozamok érhetők el, ha a (III) képletű vegyületet 4-40 mól mennyiségben használjuk egy mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva. Még jobb hozamok érhetők el savas katalizátorok alkalmazásával. A savas katalizátorokra példaképpen említhetünk szervetlen savakat, például a hidrogénkloridot, kénsavat, foszforsavat és a bórsavat, továbbá szerves savakat, például az ecetsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, glutársavat és az adipinsavat. Különösen előnyös karbonsavak, például a glutársav és a citromsav használata. A savat egy mól (II) általános képletű vegyületre vonatkoztatva 0 I0 mól, előnyösen 0,5 4 mól mennyiségben haszná!|uk. A reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet és 80 &C között, előnyösen 40 °C és 60 °C között változhat. A reakcióidő a reakcióhőmérséklettő! függ, előnyösen 5 óra és 2 nap közötti. A (II) általános képletű kiindulási vegyület előállítható ismert vegyületekből, például a (VIII) általános képletű vegyületekből — a képletben n értéke a korábban megadott — ismert módon. A (III) képletű N-[4-(3-amino-propil) amino-butil]-2,2-dihidroxietánamid előállítható a 192347/1982, 52263/1983, 181056/1985. és 104053/1985. szánni japán közrebocsátási iratokban ismertetett módszerek bármelyikével. Az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyietekkel adott esetben reagáltatott (V) általános képletű vegyületekre példaképpen a metanolt, ctanolt, propanolt és a butanolt említhetjük. Az ehhez a reagáltatáshoz használható savas katalizátorokra példaképpen említhetünk szervetlen savakat, így a hidrogén-kloridot és a kénsavat; és kationcserélő gyantákat, például a Dow Chemical Company amerikai egyesült államokbeli cég által szállított Dowex 50W gyantát. A reagáltatást szobahőmérséklet és 60 °C közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre, előnyös a szobahőmérséklet. A reakcióidő a hőmérséklettől függ és magasabb hozamok biztosítása céljából előnyös 1 és néhány nap közötti hosszúságúra megválasztani. A találmány szerinti eljárást közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. \ 1. példa 10-<N-[4-(4-Guanidino-fenil)-butanoil]-alfahidroxi-glicii)-i ,5,10-triaza-dekán-trihidroklorid 4 g (15,6 millimó!) 4-(4-guanidino-fenil)-butánimid-hidroklorid, 5,9 g (20, 2 millimó!) N-[4-(3- imino-propiI)-amino-butil] - 2,2 - dihidroxi-etánimid-hidroklorid és 1,1 g (5,2 millimó!) borostyánkősav keverékéhez 1,4 g vizet adunk, majd a kapott •-■legyet 60 °C-on tartjuk 18 órán át. Ezután 50 ml űzet adagolunk a reakcinclegyhez, majd azt felvisziziik 400 in! Na+-formájú CM-Sephadex C-25 gyan tával (a Pharmacia Fine Chemicals svéd cég terméke) :öltött oszlopra. 3000 ml vízzel és 3000 ml 1 mólos látrium-klorid-oldattal végzett gradiens-eluálás után íz aktív frakciókat összegyűjtjük, vákuumban bepá roljuk és metanollal kétszer extrahálásnak vetjük alá. Az extraktumot 20 ml-re betöményítjük, majd 400 ml Sepharex LH-20 gyantával (a Pharmacia Fine Chemicals cég terméke) töltött oszlopra felvisszük és metanollal eluálást végzünk. Az aktív frakciókat összegyűjtjük, majd szárazra pároljuk, 2,7 g (5,0 miilimól, 32,4 %-os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva. 2. példa 10-(N-[4-(4-Guanidino fcnilj-butanoilj-alfa-metoxigliciD-l ,5,10-triaza-dekán-trihidrokIorid 2,5 g (4,7 millimól) 10-(N-[4-(4-guanidino-fenil)butanoil]-alfa-hidroxi-glicil> - 1,5,10 - triaza-dekántrihidrokloridot feloldunk 45 ml metanolban, az oldathoz 0,7 ml tömény sósavoldatot adunk és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott szilárd maradékot 500 ml vízben feloldjuk. A vizes oldat pH értékét 6-ra beállítjuk, majd az oldatot felvisszük 300 ml Na*-formájú CM-Sephadex C—25 gyantával töltött oszlopra. 3000 ml vízzel és 3000 ml I mólos nátrium-kloridoldatfal gradiens-eluálást végzünk. Az aktív frakciókat összegyűjtjük, töményítjük és a koncentrátumot kétszer metanollal extraháljuk. Az extraktumot felvisszük 300 ml Sephadex LH -20 gyantával töltött oszlopra, majd metanollal eluálást végzünk. Az aktív frakciókat összegyűjtjük, majd szárazra pároljuk. így 1,4 g (2,6 millimól; 56,0 %-os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. 3. példa 10-<N-[6-(4-Guanidino-feiül)-hexanoil]-nlfa-hidroxiglicil)-l,5,I0-triaza-dekán-trihidrokloríd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
