196610. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a spergualinnal rokonszerkezetű vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 196610 2 A találmány tárgya eljárás a spergualinna! rokonszerkezetű, feniléncsoportot tartalmazó űj vegyületek savaddíciós sói előállítására. Ezek az új vegyületek rák elleni hatásúak. A spergualin olyan vegyület, amely egy, Bacillus g genuszhoz tartozó, spergualint termelő mikroorganizmus tenyészetének szűrletéből izolálható. Szerkezete a (VII) képletnek felel meg. A spergualin gátolja mind a Gram-pozitív, mind a Gram-negatív baktériumok növekedését. Egér leuké- 10 mia L-1210, egér leukémia FL-4, Ehrlich-rák és szarkóma 180 (S-180) tesztekben kifejezetten terápiás és élettartamnövelő hatású, így potenciális antitumor ágensnek tekinthető (lásd a 16 380/1988.számú japán közzétételi iratot). 15 A The Jorunal of Antibiotics, 34, 1625 (1981) szakirodalmi helyről az is ismeretes, hogy a spergualin előállítható szintetikus módszerekkel. A spergualinnal rokonszerkezetű vegyületek előállítására folytatott kutatások során egyrészt a 20 76046/1984. számú japán közrebocsátás! iratból ismertté váltak az (V) általános képletű vegyületek — a képletben p értéke 3, 4, 5, 6, 7 vagy 8, és 25 R3 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy benzilcsoportta) adott esetben helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport 30 másrészt a 42356/1984. számú japán közrebocsátásí iratból a (VI) általános képletű vegyületek - a képletben R4 jelentése hidrogénatom vagy hidroxil- vagy 1-10 szénatomot tartalmazó alifás acil-oxi- J'! csoport; R5 a szomszédos karbonil- és aminocsoportokhoz savamidkötésen át kapcsolódó, alfa- vagy gamma-aminosavból hidrogénatom és a karboxil- qq csoportból a hidroxilcsoport eltávolításával (kivéve az alfa-hidroxil-glicin maradékát) kapott maradékot jelent; és q értéke 4, 5, 6, 7 vagy 8. 45 Mindkét vegyületcsoport a spergualinnal hatásosabbnak bizonyult a rák elleni hatást illetően. Igyekeztünk az eddig felsorolt vegyületeknél még kedvezőbb hatású, a spergualinna! rokonszerkezetű ■egyöleteket kifejleszteni. Eme igyekezetünk erednényeképpen ismertük lel, hogy a spergualinnal rokonszerkezetű, feniléncsoportot tartalmazó vegyületek, éspedig az (I) általános képletű vegyületek — a képletben R jelentése hidrogénalom vagy I 4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, és n értéke 3,4 vagy 5 savaddíciós sói igen kedvező hatásúak. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására. Az eljárás abban áll, hogy valamely (ü) általános képletű vegyület - a képletben n értéke az (I) általános képletnél megadott - savaddíciós sóját a (Ifi) képletű vegyület savaddíciós sójával kondenzáljuk, majd kívánt esetben egy így kapotl, R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet valamely (IV) általános képletű alkohollal — a képletben R jelentése 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport — reagáltatunk savas katalizátor jelenlétében egy, R helyén 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot hordozó (1) általános képletű vegyület előállítására. Egér leukémia L 1210, egér leukémia FL 4, Ehrlich-rák és szarkóma 180 (S-180) tesztekben az (1) általános képletű vegyületek és sóik tehát fokozott terápiás és élettartamnövelő hatást mutatnak. Néhány jellegzetes, a találmány szerinti eljárással előállított végyíiletnek a fiziko-kémiai és biológiai tulajdonságai a következők. (1) Fiziko-kémiai tulajdonságok Az (I) általános képletű vegyületek szabad bázis formájában nem stabilak és ezért előnyösen nemmérgező savaddíciós sókká alakítjuk őket gyógyászatilag elfogadható savakkal szokásos módon. Az e célra felhasználható savak közé tartoznak szervetlen savak, például hidrogén-klorid, foszforsav, bórsav és kénsav, 1. táblázat (I)általános kép’etü vegyületek A vegyület száma n R Összegképlet Név 1. 3 H C20H35N703 • 3I1C1 10-<N-[-(4-guanidino-fenil)-butanoil]-alfahidroxi-glicilM ,5,10-tríaza-dekán 2. 3 ch3 C21H37N703 • 2HC1 10-<N-{4-(4-guanidino-fenil)butanoil]-alfametoxi-gliciD-l ,5,10-triaza-dek;ín 3. 5 H C22H39N703 • 3HC1 10-(N-[6-(4-guanidino-fenil)hexanoíJ]-alfahidroxi-glicilM ,5,10-triaza-dekán 2
