196606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor-ellenes platina komplexek előállítására
9 196 606 10 (ii) 10 ml, 1 millimól platina(H)-diakvo-cisz(transz-(L)-l ,2-diaminö-ciklohexán)-nitrátot tartalmazó vizes oldathoz 0,34 g etilén-karbamidot, majd az oldat pH értékének 7-re való beállításához szükséges mennyiségű 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott elegyet 28 °C-on 1 napon át, majd 50 °C-on 16 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet az (i) lépésben ismertetett módon feldolgozzuk, 0,8 g mennyiségben (I) izomert és 0,12 g mennyiségben (2) izomert kapva, melyeknek fizikai tulajdonságai megegyeznek az (i) lépés szerinti termékével. 6. példa Fej-fej állású bisz(N,0-etilén-karbamid)-bisz[cisz(transz-(D)-l ,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)]-nitrát [(XI) képletű vegyület] és fej-farok állású bisz(N,0- etilén-karbamid)-bisz[cisz-(transz-(D)-l,2-diaminociklohexán)-platina(II)]-nitrát [(XII) képletű vegyület] (i) Az 5. példa (i) részében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként bisz[hidroxo-cisz(transz-(D)-l,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)]-nitrátot használunk. így a cím szerinti vegyület kétféle izomerjét kapjuk, amelyeknek NMR-spektrumai megegyeznek az 5. példa (i) részében ismertetett módon előállított megfelelő izomerekéivel. (ii) Az 5. példa (ii) részében ismertetett módon járunk el, de kiindulási anyagként 1 millimól platinául) - diakvo - cisz - (transz-(D)-1,2 - diamino - ciklohexán)-nitrátot tartalmazó vizes oldatot használunk. így a jelen példa (i) részében említett kétféle izomert kapjuk. 7. példa 680 mg ezüst-nitrát 14 ml vízzel készült oldatához 760 mg platina(II)-cisz-dik!ór-(transz-1,2-diamino-ciklohexán)-! adunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, miközben aluminiumfóliával óvjuk a fénytől. Ezt követően akicsapódott ezüst-kloridot kiszűrjük, majd a szűrlethez 344 mg etilén-karbamidot és ezután a pH értékének 7-re való beállításához szükséges mennyiségű 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással 3 ml térfogatra koncentráljuk. Ehhez a tömény vizes oldathoz 70 ml etanolt és 60 ml dietil-étert adunk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, 435 mg mennyiségben platina- etilén-karbamid komplexet kapva színtelen porként. Ez a komplex az 1. példa szerinti vegyületnek megfelelő D,L-vegyület és az 5. példa szerinti vegyület két izomerjének megfelelő D,L-vegyületek keveréke. IR-spektrum (KBr)i>maxcm 1: 3200,3100, 1690,1630, 1390, 1130. 8. példa 312 mg ezüst-szulfát és 380 mg platina(JI)-cisz-diklór-(transz-l ,2-diamino-ciklohexán) 7 m vízzel készült szuszpenzióját 50 °C-os fürdőhőmérsékleten tartott olajfürdőn 4 napon át keverjük, miközben a reakcióelegyet alumíniumfóliával védjük a fénytől. Ezt követően a kicsapódott ezüst-kloridot kiszűrjük, majd a szűrlethez 172 mg etilén-karbamidot és ezután a pH értékének 7-re való beállításához szükséges mennyiségű 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Az így kapott reakcióelegyet 50 °C.-on 10 órán át keverjük, majd csökkentett nyomáson végzett bepárlással közel 2 ml térfogatra betöményítjük. Ehhez a tömény vizes oldathoz 15 ml etanolt és 50 ml dietil-étert, majd a kivált olajos csapadékhoz izopropanolt adunk. Az ekkor kivált porszerű csapadékot szűréssel elkülönítjük, amikor 376 mg mennyiségben platina - etilénkarbamid komplex szulfátját kapjuk színtelen por formájában. Ez a komplex az 1. példa szerinti vegyületnek megfelelő D,L-vegyület és az 5. példa szerinti vegyület két izomerjének megfelelő D,L-vegyiiletek szulfátjainak keveréke, IR-spektrum (KBr^^cm-1: 3200,3080, 1690, 1630, 1180. 9. példa Hi droxo-(N ,0-propilén -k arbamid)-bisz[cisz-( transz - (D) 1,2-diamino-ciklohexán)-platina(II)]-nitrát [(XII) képletű vegyület] 390 mg. a referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módszerrel előállított bisz[hidroxo-cisz(transz-(D)-l,2-diamino-cÍklohexán)-platins(H)]-nitrátot tartalmazó vizes oldathoz 100 mg propílén-karbamidot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 40 °C-on 1 hónapon át állni hagyjuk. Ezt követően csökkentett nyomáson a vizet elpárologtatjuk, majd a maradékot közel 50 ml Diaion CHP 20P márkanevű gyantával töltött oszlopra felvisszük. Az oszlopot vízzel eluáljuk, majd az eluátumot fagyasztva szárítjuk, így 302 mg mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (270 MHz, D20) 6 ppm: 0,8—1,3 (8H, multiplet); 1.3— 1,6 (8H, multiplet); 1,75-2,0 (4H, multiplet); 2,2-2,45 (2H, multiplet); 2,9-3,0 (2H, multiplet); 3.4- 3,5 (2H, multiplet). A következő ismertetésre kerülő biológiai aktivitási kisérletekben használt kísérleti állatok CDFi törzsbeli, 8—9 hetes, 20—25 g súlyú nőstény egerek. A standard L1210 leukémia sejteket Dr. T. Yamamoto-tól, az Institute of Medical Science, University of Tokyo, Japán, orvosától, míg a cisplaíinnal szemben rezisztens L1210 sejtvonalat (L12.10/CDDP) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
