196606. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tumor-ellenes platina komplexek előállítására
5 196 606 6 A. módszernél ismertetett módon feldolgozhatjuk a termék elkülönítése céljából. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletö vegyületek kiváló tumor-elleni hatásúak és ez a hatás összemérhető vagy jobb a ciszplatin és a carboplatin hatásával, illetve hatásánál. Teljesen meglepő módon azt találtuk továbbá, hogy az (1) általános képlett! vegyületek hatásosak a ciszplatinnal szemben rezisztens egész leukémia L1210 törzs ellen. További lényeges előnyük, hogy meglepően csekély a mellékhatásuk, például renális toxicitásuk és csontvelő -szupressziójuk, ugyanakkor igen nagy a vízoldékonyságuk, ami megkönnyíti beadásukat. Bár a beadás módját illetően nincs különösebb korlátozó tényező, mint tumor-elleni hatású vegyületekét, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletö platinakomplexeket előnyösen párén terálisan, például injekció formájában adjuk be. A dózis a beteg korától, testsúlyától és állapotától, továbbá a tumor típusától és súlyosságától függően változhat, általában azonban előnyösnek tartjuk felnőtteknek napi 10 mg és néhány g közötti hatóanyagmennyiség beadását, általában többszöri beadással. A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. Az ezekben a példákban használt kiindulási anyagok egyikének előállítását a következő referenciapéldában ismertetjük. Referenciapélda bisz[Hidroxo-cisz-(transz-(L)-1,2-diamino-ciklohexán) -platina(II)]-nitrát [(VI) képletö vegyület] 10 gplatina(II)-cisz-diklór-(transz-(L)-l,2-diaminociklohexán) 200 ml vízzel készült szuszpenziójához 8,55 g ezüst-nitrátot adunk, majd az így kapott elegyet szobahőmérsékleten 5 napon át keverjük. Ezután az oldhatatlan részt Celite márkanevű szűrési segédanyag segítségével eltávolítjuk, majd a kezdetben 2,18 pH értékű szőriét pH-ját 7,00 értékre beállítjuk 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat adagolásával. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd csökkentett nyomáson a vizet addig párologtatjuk el, míg a cím szerinti vegyület kristályai kicsapódnak. Az első kicsapás 7,28 g mennyiségű kristályt ad. Ezeket elkülönítjük, majd a víz elpárologtatását tovább folytatjuk, további 2,38 g mennyiségben kristályokat kapva. NMR-spektrum (400 MHz, D20) 5 ppm: 0,91 (4H, multiplet); 1,03 (4H, multiplet); 1,33 (4H, multiplet); 1,78 (4H, multiplet); 2,0-2,16 (4H, multiplet). 1. példa Hidroxo-(N,0-etilén-karbamid)-bisz[cisz-(transz(L)-l ,2-diamino-ciklohexán)-p)atina(ll)]-nitrát [(VII) képletű vegyület ] 270 ml, a referenciapéldában ismertetett módon előállított bisz[hidroxo - cisz - (transz - (L) -1,2-diamino-ciklohexán)-platina(H)]-nitrátból 5,5 g-ot tartalmazó vizes oldathoz hozzáadunk 0,871 g etilén-karbami'dot, majd az így kapott oldatot nitrogéngáz áramában 28 °C-on 10 napon át keverjük. Ennek az időnek az elteltekor az oldhatatlan részt szűréssel eltávolítjuk, majd a vizet csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, közel 10 rnl térfogatú vizes koncentrátumot kapva. Ehhez a koncentrált vizes oldathoz 100 ml etanolt adunk, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ennek a csapadéknak a teljes mennyiségét (1,8 g) közel 500 ml Diaion CHP 20P gyantát tartalmazó kromatográfiás oszlopra visszük fel, majd az oszlopot vízzel eluáljuk. Az cluátumot fagyasztva szárítjuk, 0,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapva színtelen porként. A cím szerinti vegyület mint csapadék kiszűrésekor kapott szűrlethez közel 400 ml dietil-étert adunk. A kapott 2,4 g csapadékot ugyanerre a Diaion CHP 20P gyantát tartalmazó oszlopra felvisszük, majd vízzel eluálunk. Az eluátum fagyasztva szárításakor további 0,8 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen porként. NMR-spekírum (400 MHz, D2 0) 5 ppm: 0,93 (4H, triplet); 1,02 (2H, kvartét); 1.06 (2H, kvartét); 1,36 (4H, düblet); 1,77 -1,83 (4H, multiplet); 2,01 (2H, triplet); 2.07 (1H, dubletek tripletje); 2,10 (1H, dubletek tripletje); 3,17 (2H, multiplet); 3,73 (2H, multiplet). IR-spektrum (KBr>’maxcm-!: 3430,3200,3100,2940,1693,1615. Tömegspektrum (nr/z): 780 (M--N03), 717 (780— HN03). 2. példa Hidroxo-(N,0-eti!én-knrbaniíd)-bisz[cisz-(trarisz(D)-l,2-diamino-cíklohexán)-platina(II)]-niírát [(VIII) képletű vegyület] 170 ml, a referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon előállított bisz[hidroxo-cisz(transz-(D) - 1,2-diamino-ciklohexán)-platina(!I)3-nitrátból 3,43 g-ot tartalmazó vizes oldatot és 0,547 g 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
