196605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-5-foszfonsav ciklusos propilén-észter származékainak előállítására
11 196 605 12 .5. táblázat Vizsgált állatok Adag [mg/kg] Elpusztult állatok Vizsgált állatok A vegyület Nikardipin-HC1 ddY egerek 300 0/3 0/3 ddY egerek 424 0/3 1/3 ddY egerek 600 0/3 3/3 SD patkányok 600 0/5 2/5 SD patkányok 1200 0/5 2/5 SD patkányok 2400 0/5 5/5 6. hatásvizsgálati példa: Vizelethajtó hatás Tíz-tizenegy hetes hím SHR patkányokat 18 órán át böjtöltetünk, s orálisan beadjuk a hatóanyagmintákat, majd a beadást közvetlenül követően orálisan beadunk testsúlykilogrammonkénti 25 ml 0,9 %-os nátrium-klorid oldatot. Ezután mindegyik patkányt anyagcsere-keírecbe helyezzük, s tíz órán át gyűjtjük a vizeletet. A vizelet elektrolitját (Na*) lángfotométerrel mérjük (Hiranuma Seisakusho készítménye, típusjele: FPF-3A). Az eredményeket a 6. táblázat mutatja. 6. táblázat A vizelet A vizelet Hatóanyagminta Adag [mg/kg] mennyisége [ml / patkány] Na tartal[mEq / patkány] Nem volt 4,7 0,73 A vegyület 10 7,9 1,02 A vegyület 20 15,3 1,25 Furosemid 20 7,7 1,02 A 6. táblázatból kitűnik, hogy az A vegyület az ismert diuretikumhoz, a Furosemidhez képest erősebb vizelethajtó és natriuretikus hatást fejt ki. A továbbiakban előállítási példákat ismertetünk. 1. példa 2 - (N - Benzil - N feníl-amino)-etil - 5 -(2,2-dimetil-propilén-dioxi-foszfinil) - 2,6 - dimetil -1,4 -dihidro -4(3- nitro-fenil)-piridin-3-karboxilát előállítása. (1-1) képlet 1.1. példa (a-eljárás) 14,7 g 2,2-dimetil-propilén-a-(3-nitro-benzilidén)acetonil-foszfonátot és 13,4 g 2-(N-benzil-N-fenilamino)-etil-3-amino-krotonátot feloldunk 50 ml toluolban és az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával tíz órán át forraljuk. Ezután a csapadékot kiszűrjük és etil-acetátról áíkristályosítjuk; az. (M) képletíí vegyületet kapjuk sárga kristályos alakban, amelynek olvadáspontja 155—156 °C. Hasonló módon állítjuk elő a megfelelő kiindulási anyagok alkalmazásával a 7. táblázatban 2-12. sorszámmal szereplő vegyületeket (2-12. példák). A 7. táblázatban megadjuk jellemző adataikat és tömegspektrumaik adatait. 1.2. példa (b-eljárás) 2,1 g 2,2-dimetil-propilén-acetonil-foszfonátot, 1,5 g 3-nitro-benzaldehidet és 3,1 g 2-(N-benzil-N-feniiamino)-etiI-3-amino-krotonátol feloldunk toluolban és az oldatot vissza (olya tó hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk; a terméket etil-acetátról átkristályosítjuk, így az (1-1) képletű vegyületet kapjuk. 1.3. példa (c-cljárás) 2.1 g 2,2-dimetil-propilén-2-amino-l-propenil-foszfonátot és 4,4 g 2-(N-benzil-N-fenil-amino)-etil-a(3-nitro-benzilidén)-acetoacetátot feloldunk toluolban és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson kidesztilláljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk; a terméket etil-acetátról átkristályosítjuk, így az (1-1) képletű vegyületet kapjuk. 1.4. példa (d-eljárás) 2.1 g 2,2-dimetil-propilén-2-amino-l-propenil-foszfonátot, 1,5 g 3-nitro-benzaldehidet és 3,1 g 2-(N- benzil-N-fenil-amino)-etil-acetoacetátot feloldunk tokióiban és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ki desz till áljuk és a maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk; a terméket etil-acetátról átkristályosítjuk, így az (1-1) képletű terméket kapjuk. 1.5. példa (e-eljárás) 2,1 g 2,2-dimetil-propilén-acetonil-foszfonátot, 3,1 g 4,4’[(3-nitro-fenil)-metilén]-biszmorfolínt és 3,1 g 2 - (N - benzil -N-fenil-amino)-etil-3-amino-krotonátot feloldunk tokióiban, majd 2,3 g trifluor-ecetsavat csepegtetünk tíz perc alatt az oldathoz, amelyet viszszafolyató hűtő alkalmazásával két órán át forralunk. Ezután az oldatot vízzel mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk, majd csökkentett nyomáson kidesztilláljuk az oldószert. A maradékot szilikagéles oszlopkromatográfiával tisztítjuk, majd etil-acetátról átkristályosítjuk; így az (1-1) képletű vegyületet kapjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
