196605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dihidropiridin-5-foszfonsav ciklusos propilén-észter származékainak előállítására
5 196 605 6 Valamennyi (b-, c-, d-, e-) eljárásban - a célterméknek a (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagból való előállításához hasonlóan — inert oldószerben rengdltatjuk a kiindulási anyagokat. A céltermék szerkezetétől és az alkalmazott oldószertől függően a reakciótermék lehet a céltermék (VI) általános képletű szolvátja is. Már említettük, hogy a találmány szerint előállítható új hatóanyagok nemcsak a simaizmok és a szívizmok kontrakciójának az inhibitálására képesek —s kalcium antagonisztikus hatásuk révén —, hanem vérnyomáscsökkentő hatással is alkalmazhatók, ha szájon át adjuk be. A találmány szerint előállítható új vegyületek így emlősök gyógykezelésénél jól használhatók koszorúséri, agyéri betegségek és magas vérnyomás esetében. A találmány szerinti előállítható új hatóanyagok között vannak olyanok, amelyek orális beadáskor tapasztalt toxicitása megdöbbentően kismértékű. Ugyanakkor nem várt mértékben hosszan tartó vérnyomáscsökkentő hatást figyeltünk meg a találmány szerint előállítható egyes új hatóanyagoknál. Ennek megfelelően a találmány szerint előállíthatunk vérnyomáscsökkentő, illetve véredény tágító hatású gyógyászati készítményeket oly módon, hogy a találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületeket (azok gyógyászatilag elfogadható sóit, szolvátjait) gyógyászatilag elfogadható hordozóval, hígítóval és/vagy egyéb adalékkal gyógyászati preparátummá kikészítjük. Hasonlóképpen készíthető ezen hatóanyagokkal állatorvosi gyógyászati készítmény is, amikor is a hatóanyago(ka)t az állatorvosi gyógyászatban elfogadható hordozóval, higítóval és/vagy egyéb adalékkal készítjük ki. A készítményeket szájon át való beadás céljára kikészíthetjük pl. tabletta vagy kapszula alakjában; bőrön át való kezelés céljára kenőcs vagy tapasz alakjában; belégzéses beadás céljára aeroszol, illetve permetezhető oldat alakjában; továbbá injekcióként, pl. mint steril vizes oldat; vagy kúp alakjában végbélben és hüvelyben való alkalmazásra. A találmány szerinti kompozíciókban az (1) általános képletű hatóanyagok szokásos tömegaránya 0,1 és 99,5 % közötti, előnyösen a tömegarány a kompozíció teljes tömegének 0,5 és 99,5 %-a között választható. A találmány szerinti előállítható új vegyületek, illetve az azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények más gyógyszerészeti, illetve állatorvosi hatóanyaggal kombinálva is alkalmazhatók, s különböző (I) általános képletű hatóanyagok is kombinálhatok egy készítményben. Az (I) általános képletű vegyületek hatóanyagként napi adagja függ a gyógyítandó betegség típusától és előrehaladottságától és a kezelendő beteg típusától (életkor, nem, érzékenység stb.). Intravénás beadás esetén a hatóanyag napi adagja általában testsúlykilogrammonkénti 0,0001-10 mg, előnyösen 0,0005-1 mg közötti. Szájon vagy bőrön át beadva, a napi adag általában testsúlykilogrammonkénti 0,001 — 100 mg közötti. Ha pedig végbélbe vagy hüvelybe kúp alakjában adjuk be, a hatóanyag testsúlykilogrammonkénti napi adagja általában 0,001-200 mg, előnyösen 0,005-100 mg közötti. Az így megválasztott napi adag beadható két vagy több részletre bontva, napszakonként is. Az (!) általános képletű vcgyilletcket (sóikat, s/.olvátjaikat) hatóanyagként tartalmazó fent említett gyógyászati készítmények a gyógyszergyártásban szokásos módon készíthetők és a hordozó és egyéb adalék is a szokásos módon választható. A találmányt a továbbiakban részletesebben hatásvizsgálati, előállítási és kikészítési példák segítségéve! magyarázzuk, mimellett a találmány nem korlátozódik a példában szereplő egyedi vegyületekre, készítményekre. 1. hatásvizsgálati példa: a találmány szerint előállítható vegyületek gyógyászati hatékonysága 1.1. A vegyületek kalcium antagonista hatása Tengerimalac vakbél nyúlványának — in situ — 10 mm hosszú szalagját 1 g terheléssel függesztjük fel 20 ml űrtartalom szervfürdőben, amelyet fiziológiai sóoldattal töltünk (NaCl: 135 mM, KCl: 5 mM és egyéb). Az oldatot 37 °(J hőmérsékleten tartva, azon gázelegyet áramoltatunk át, amelynek összetétele: 95 % 02, 5 % COj. A preparátumot ezután depolarizáljuk K+-ban dús oldattal (NaCl: 40 mM, KCl: 100 mM). 10 20 percig tartó kiegyenlítődés után a szervfürdő oldalához adott 10 mM CaCI2-dal kontrakciót idézünk elő, majd hozzáadjuk a hatóanyag-mintát. Az előidézett ernyedést a 10~4 M papaverinne! előidézett maximális ernyedés százalékában fejezzük ki, majd kiszámítjuk az 50 %-os ernyedéshez szükséges hatóanyag-koncentrációt, vagyis az ID50 (M) mutatót. Kiszámítjuk az ÍD50 értékek negatív logaritmusát [p!D50 -- —log(!D50)] és az egyes hatóanyagoknál kapott plD50 értékeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1.2. Vérnyomáscsökkentő hatás A hatóanyagmintákat feloldjuk egy HjO-PEG 400 összetételű oldatelegyben, amelyben a víz és a PEG 400 térfogataránya 1:3, s az Így kapott oldatot hímnemű spontán hipertenzív patkányoknak (SHR) adjuk be orálisan, majd megmérjük a szisztolés vérnyomást a hatóanyagminta beadásától sámított 2, 4, 6 és 8 óra múlva a Natsume Seisakusho által készített, KN-210-1 típusjelű készülékkel (tail-cuff method). Mindegyik mérés előtt a patkányokat öt percen át 50 °C-ra melegítjük. Még a beadást követő 8. óra után végzett méréskor is tapasztalható volt a vérnyomáscsökkentő hatás. Az eredményeket a 2. táblázat mutatja. Ellenőrzésképpen meghatároztuk az elővizsgálat nélkül közzétett 69089/1985. sz, japán sza'oadalmi bejelentésben ismertetett két 1.4-dihÍdropiridinizármazék hatékonyságát is, amelyeket EV1, illetve EV2 jelöléssel szerepeltetünk a 2. táblázatban; szerkezetűket az (EV) általános képlet mutatja: a képletben Y’ 5 0 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
