196602. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7 alfa-(2-amino-tiazol-4-il)-alfa-(Z)-metoxi-imino-acetamido(3-(1-metil-1-pirrolidino)-metil)-3-cefem-4-karboxilát savaddíciós sóinak és ezek bázisokkal képzett, injektálható oldatok készítésére alkalmas száraz elegyeinek az előállítására
5 196 602 6 felelő mennyiségű ikerionos cefem-származékot elegyítünk egymással, mimellett az ikerionos vegyületet olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy annak koncentrációja a kristályosítási elegyben 100 mg/ml - nél nagyobb legyen, majd oltókristály hozzáadásával vagy az edény falának üvegbottal történő dörzsölésével megindítjuk a kristályosodást, az elegyet 2-propanollal hígítjuk és hűtjük. A kivált kristályos dinitrát savaddíciós sót például szűréssel elkülönítjük, majd mossuk, például 2-propanol és víz 50:50 térfogatarányú elegyével, azután 2-propanollal, végül éterrel, azután pedig a mosott kristályos terméket vákuumban, 50 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat szárítjuk. Monohidroklorid savaddíciós sót oly módon állíthatunk elő, hogy az ikerionos cefem-származékot 1 mól-ekvivalens sósavat tartalmazó sósavoldatban oldjuk, majd a kristályosodást aceton keverés közben történő hozzáadásával megindítjuk, a keverést tovább folytatjuk, azután pedig a kivált kristályokat például vákuum-szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Képezhetjük a monohidroklorid savaddíciós sót a dihidroklorid savaddíciós sóból is, oly módon, hogy a dihidrokloridot diklór-metánban szuszpendáljuk, a szuszpenzióhoz 1 mól-ekvivalens trietil-amint adunk, majd a szusz - pendálást a monohidroklorid savaddíciós só képzése céljából tovább folytatjuk, végül a képződött monohidrokloridot például vákuum-szűréssel elkülönítjük, diklór-metánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. A kristályos dihidroklorid savaddíciós só oly módon készíthető, hogy az ikerionos cefem-származékot legalább 2 mól-ekvivalens sósavban oldjuk, majd aceton hozzáadása útján a só kristályos alakban történő kiválását megindítjuk, végül a kivált kristályokat például vákuum-szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Monohidroklorid savaddíciós sót oly módon állíthatunk elő, hogy az ikerionos cefem-származékot 1 mól-ekvivalens sósavat tartalmazó sósavoldatban oldjuk, majd a kristályosodást aceton keverés közben történő hozzáadásával megindítjuk, a keverést tovább folytatjuk, azután pedig a kivált kristályokat például vákuum-szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Képezhetjük a monohidroklorid savaddíciós sót a dihidroklorid savaddíciós sóból is, oly módon, hogy a dihidrokloridot diklórmetánban szuszpendáljuk, a szusz penzió hoz 1 mólekvivalnes trietil-amint adunk, majd a szuszpendálást a monohidroklorid savaddíciós só képzése céljából tovább folytatjuk, végül a képződött monohidrokloridot például vákuum-szűréssel elkülönítjük, diklór-metánnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. A kristályos dihidroklorid savaddíciós só oly módon készíthető, hogy az ikerionos cefem-származékot legalább 2 mól-ekvivalens sósavban oldjuk, majd aceton hozzáadása útján a só kristályos alakban történő kiválását megindítjuk, végül a kivált kristályokat például vákuum-szűréssel elkülönítjük, acetonnal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Kristályos di-ortofoszforsavas savaddíciós sót oly módon készíthetünk, hogy az ikerionos vegyületet legalább 2 mól-ekvivalens foszforsavat tartalmazó foszforsavoldatban oldjuk, a kristályosodás megindítása céljából a vizes oldathoz acetont adunk,majd akivált kristályokat például vákuum-szűréssel elkülönítjük és előbb acetonnal, majd éterrel mossuk és vákuumban megszárítjuk. Kristályos szcszkvi-orlofoszforsavas savaddíciós sót ugyanilyen módon készíthetünk, csupán azzal az eltéréssel, hogy a foszforsavat körülbelül 1,5 mól-ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk. A fent leírt módon előállított sókból injektálható készítményeket oly módon készítünk, hogy a sót steril vízben oldjuk és az oldatot 3,5 és 7 közötti pH értékre pufferezzük; az injektálható oldatot az ikerionos cefem-származékra számítva 1 mg/ml és 400 mg/ml közötti koncentrációban állíthatjuk elő. Pufferként például trinátrium-ortofoszfát, nátrium-hidrogén-karbonát, nátrium-citrát, N-metil-glukamin, l,(4)-lizin vagy 1,(1 Varginin alkalmazható. Az így előállított injektálható készítmény napi adagja intramuszkuláris vagy intravénás beadás esetén, felnőtt embernek körülbelül 750 mg és 3000 mg között lehet; a napi adag beadása általában a nap folyamán több részletre elosztva történhet. Különösen a kénsavas és a disalétromsavas addíciós sók esetében általában célszerű, ha az injektálható készítményt nem csupán steril víznek a sóhoz történő hozzáadásával állítjuk elő, minthogy ezek a savaddíciós sók nem eléggé nagy mértékben oldódnak ahhoz, hogy belőlük a beadás céljaira általában kívánatos koncentrációjú oldatot készíthessünk, emellett az ilyen sók vízben történő egyszerű oldás esetén igen alacsony (1,8-2,5) pH értékű oldatokat képeznek, amelyek injekcióban történő beadás esetén fájdalom-érzést okozhatnak. Ezek a hátrányok - amint fentebb már említettük — oly módon kerülhetők el, hogy az említett sókból valamely, a fentiekben alkalmas pufferként említett bázis hozzáadása útján szilárd fizikai elegyet képezünk; az említett bázist olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy a kapott fizikai elegy vízzel injektálható koncentrációra (az ikerionos vegyületre számított 1—400 mg/ml koncentrációra) történő hígítás esetén körülbelül 3,5 és 7 közötti pH értékű oldatot adjon. Az. így készített oldalnak n nagy nyomású folyadék-kromatográfiai módszerrel meghatározott, aktivitása (az ikerionos cefem-származékra számítva) például 250 mg/ml lehet. Az említett fizikai elegyekben a komponensek (az ikerionos cefem-származékok és a bázis) pontos mennyiségi aránya gyártási adagonként változhat, minthogy az alkalmazott só tisztasága is változhat gyártási adagonként. Az adott esetben alkalmazandó pontos mennyiségi arányokat esetenként előzetes titrálással állapíthatjuk meg, a kívánt pH értéknek megfelelően. Az ikerionos cefem-származék és a bázis fizikai elegye szilárd állapotban könnyen tárolható és szállítható, minthogy az alkalmazott sók kielégítő mértékben stabilak: a szilárd fizikai elegybő! azután könnyen állíthatnak elő injektálható készítményt, víznek közvetlenül az injekció beadása előtt történő hozzáadása útján. Az említett fizikai elegyek előállítása oly módon történik, hogy a sót és a bázist például valamely szokásos rendszerű keverőkészülék segítségével egysn-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
