196601. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penem származékok kiindulási anyagainak előállítására
11 196 601 12 A 8. példa szerinti módon eljárva, de a kromatografálást 1:5 = etil-acetát : hexán eleggyel végezve az előző példa szerinti termék 86,4 g (0,20 mmól) mennyiségből kiindulva nyerjük a cim szerinti terméket, mennyisége 21,9 mg, ez a kevésbé poláros diasztereomer. tlc Rf = 0,5 (1:2 etil-acetát: hexán); 'H-NMR spektrum (CDC13) delta (ppm) 6,14 (d, J = 3,0, 1H), 5,89 (m, 111), 5,49 (bs, 1H), 5,30 (m, 2H), 4,63 (m, 2H), 4,26 (m, 1H), 3,34 (dd,| J = 4,3, 3,0 1H), 1,62 (s, 9H), 1,19 (d, J'=j - 6,0, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,04 (s,[ 2H); i További termékként 17,6 mg kevert frakciót és; 57,1 mgpolárisabb diasztereomert nyerünk, tlc Rf = 0,45 (1:2 etil-acetát: hexán); 'H-NMR spektrum (CDC13) delta (ppm) 6,06 (d, J = 2,7, 1H), 5,92 (m, 1H), 5,30 (m, 2H), 5,18 (s, 1H), 4,73 (m, 2H), 4,23 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,21 (d, J = 6,1, 3H), 0,85 (s, 9H), 0,05 (s, 3H), 0,03 (s, 3H). 13. példa 1:1 A1Ü1-2R- és 2S-2-Klór-2-[3S,4R-4-(terc-butiI-tio(tiokarbonil)-tio)-3-(lR-l-(terc-butiI-dimetil-szililoxi)-etil-2-azetidinon-l-il]-acetát előállítása Az előző példa mindkét diasztereomer termékéből kiindulva hasonló keverékben nyerjük a cim szerinti terméket. 57,1 g (0,11 mmól) előző példa szerinti polárisabb terméket és 0,062 ml (0,45 mmól) trietilamint 3 mltetrahidrofuránban oldunk 0 °C hőmérsékleten, hozzáadunk 0,16 ml (0,22 mmól) tionil-kloridot, majd 45 perc eltelte után a reakciókeveréket azonos térfogatú telített nátrium-hidrogén-karbonátba öntjük (gáz fejlődés), majd a keveréket háromszor 5—5 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfáton szárítjuk, ledesztilláljuk, amikor is 56,8 mg nyers, cím szerinti terméket nyerünk olajos anyag formájában. Az 'H—NMR spektrum túlnyomórészt az egyik diasztereomer jelenlétét mutatja ki. Hasonló módon eljárva a kevésbé poláris izomerből kiindulva (21,9 mg, 0,043 mmól) 24,3 ing cím szerinti terméket nyerünk, az 1 H- NMR spektrum túlnyomórészt a másik diasztereomer jelenlétét mutatja ki. A két nyersterméket egyesítve és szilikagélen kromatografálva a cím szerint 1:1 arányú terméket nyerjük olajos anyag formájában, mennyisége 56,2 mg. tlc Rf = 0,4 (1:6 etil-acetát:hexán); 'H-NMR spektrum (CDC13) delta (ppm), 1:1 diasztereomer keverék mutatható ki, 6,40 és 6,30 (2d, J =3,1 és d, J = 2,8, 1H), 6,11 és5,89 (2s, 1H), 6,00-5,85 (m, 1H), 5,42-5,27 (m, 2H), 4,72 és 4,65 (d, J = 5,9 és bd, J = 6, 2H), 4,32- 4,23 (m, 1H), 3,42-3,36 (m, 1H), 1,64 is, 9H), 1,24 és 1,22 (d, J = 6,2 és d. J = 6,2, 3H), 0,88 és 0,86 (2s, 9H), 0,08 és 0,07 (2s, 3H), 0,06 és 0,05 (2s, 3H). 14. példa 1:1 A Ilii 2R- és 2S-2-Bróm-2-[3S,4R-4-(terc-butiltio-(tiokarbonil)-tio)-3-(lR-l-(terc-butiI-dimetil-szililoxi)-etil)-2-azetidinon-l-il]-acetát előállítása A 12. példa szerinti termék 0,261 g-ját (0,512 mmól) 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, 10 °C hőmérsékletre lehűtjük, hozzáadunk 0,1 ml (0,717 mmól) trietil-amint és 0,048 ml (0,614 mmól) tionil-bromidot, majd 15 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, utána a keveréket 5 ml metilén-klorid és 5 ml víz elegyébe öntjük. A szerves fázist clválaktjuk, vízzel és telitett sóoldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és ledesztilláljuk, amikor is a cím szerinti terméket nyerjük oldajos anyagformájában, tlc Rf = 0,28 és 0,32 (1:4 = etil-acetát:hexán); 'H-NMR spektrum (CDCl3) delta (ppm), a diasztereomerek keveréke mutatható ki, 6,32 (m, 1H), 6,20 és 6,07 (2s, 1H), 5,92-5,79 (m, 1H), 5,38 5,21 (m, 211), 4,66 4,58 (m, 211),4,28 4,18 (in. 1H), 3,32 (m, 1H), 1,60 (s, 911), 1,20-1,16 (m, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,04 (s,6H). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - a képletben R jelentése hidrogénatom vagy (a) képletű csoport, amelyben R1 jelentése ismert hidroxil védőcsoport —, előnyösen tercíer-butil-dimetil-szilil-csoport, azzal jellemezve, hogy a) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben R jelentése a fenti és X jelentése klór- vagy brómatom - nátrium-jodiddal reagáltatunk inert oldószerben 0 és 35 °C közötti hőmérsékleten, vagy b) egy (III) általános képletű vegyületet, inert oldószerben melegítünk 25 és 80 °C közötti hőmérsékleten, ha X jelentése brómatom vagy 60-100 °C közötti hőmérsékleten, ha X jelentése klóratom, majd az a) vagy b) pont szerint kapott (II) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a fonti közel egy ekvivalens mennyiségű erős, vízmentes, kis nukleofilitású bázissal reagáltatjuk inert oldószer jelenlétében. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként alkáli fém-hidridet, terc-butoxidot vagy hexametilén-diszilazidot alkalmazunk adott esetben trifenil-foszfin jelenlétében. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (111) általános képletű vegyületet alkalmazunk, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
