196600. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (5R) (Z)-6-(1-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén) penem-karbonsav és sói valamint ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 196 600 4 A találmány szerint (5R) (Z)-6-(l -metil-1,2,3-triazol4-il-metilén)-penem-3-karbonsavat és sóit analitikai tisztaságú formában, azaz legalább 98 tömcg%-os tisztaságban állítjuk elő, kristályos és/vagy hidratált formában. A találmány szerint a fenti penemet kristályos formájú sói formájában állítjuk elő, beleértve a mikrokristályos formát is. A találmány kiterjed továbbá a penem-sók előállítására hidrát, különösen kristályos hidrát formájában is. Előnyösen a fenti penem sói gyógyászatilag elfogadható sók. A megfelelő gyógyászatilag elfogadható sók közé tartóznák a fémsók, például alumíniumsók, alkálifémsók, például nátrium- vagy káliumsók, alkáliföldfémsók, például kalcium-, bárium- vagy magnéziumsók, ammóniumsók és szubsztituált ammóniumsók, például rövidszénláncú alkilaminokkal, például trietilaminnal, hidroxi-(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, például 2-hidroxietilaminnal, di-(2-hidroxietil)-aminnal vagy tri-(2-hidroxictil)-aminnal, cikloalkilaminokkal, például diciklohexilaminnal vagy prokainnal, valamint dibenzilaminnal, N,N-dibenziletiléndiaminnal, 1-efemaminnal, N-etil-piperidinnel, N-benzil-(3-fenetilaminnal, dehidroabietilaminnal, N,N'-biszhidrobietiletilén-diaminnal, valamint piridin típusú bázisokkal, például piridinnel, kolidinnel és kinolinnal, és más aminokkal, amelyeket penicillinsók képzésére lehet használni, képezett sók. A penem olyan sók formájában is előfordulhat, amely nem gyógyászatilag elfogadható, azonban a gyógyászatilag elfogadható termék közbenső termékeként hasznos lehet. Ilyen lehet például a lítimnsó. A fenti penem előnyösen nátrium-, kálium-, lítium-, kalcium-, magnézium- vagy báriumsó formájában lehet. Egy előnyös eljárási mód szerint tehát kristályos (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol4-il-metilén)-penem-3-karbonsav nátriumsóját állítjuk elő. Egy másik alkalmazási mód szerint (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol-4-il-meti!én)-penem-3-karbonsav káliumsóját állítjuk elő, továbbá kristályos (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,-3- triazol4-il-metilén)-penem-3-karbonsav lítiumsóját, valamint kristályos (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol-4- il-metilén-penem-3-karbonsav kalciumsóját, továbbá kristályos (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol4-il-metilén)-penem-3-karbonsav magnéziumsóját és kristályos (5R) (Z)-6-(l -metil-1,2,3-triazoÍ4-il-metilén)penem-3-karbonsav báriumsóját. A találmány egy előnyös alkalmazási módja szerint a (5R) (Z)-6-(l-metil-l,2,3-triazol-4-i!-metilén)-penem-3-karbonsav nátriumsóját hidrát, különösen monohidrát és különösen előnyösen kristályos monohidrát formájában állítjuk elő, amely stabil forma. A találmány egy előnyös alkalmazási módja szerint (5R) (Z)-6-{l-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilén)-penem-3-karbonsav káliumsóját hidrát, különösen monohidrát, különösen előnyösen kristályos monohidrát formájában állítjuk elő, amely stabil forma. A találmány további előnyös alkalmazása szerint előállítjuk (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol-4-il-metilán)-penem-3-karbonsav lítiumsójának hidrátját, különösen monohidrát formájában, különösen előnyösen kristályos monohidrát formájában, amely stabil forma. Egy további előnyös használati mód szerint a találmány szerint előállítjuk (5R) (Z)-6-( 1-inctil-l,2,3-tria;'o!-4-ü-metilén)-penem-3-kar bonsav kalciumsóját hidrát formájában, különösen tetraliidrát formájában, különösen előnyösen kristályos tetrahidrát formájáb m, amely stabil forma. Egy további előnyös használni i mód szerint előállítjuk (5R) (Z)-6-(l-metil-l,2,3-triazol-4-il-metilén)penem-3-karbonsav magnéziumsóját hidrát formájában, különösen dodekahidrát formájában, különösen előnyösen kristályos dodekahidrát formájában, amely stabil forma. A találmány egy további előnyös alkalmazási módja szerint előállítjuk (5R) (Z)-6-(l-mctil-l,2,3-triazol4- il inetilén)-penem-3-karbonsav báriumsóját hidrát formájában, különösen kristályos hidrát formájában, amely stabil forma. Valamennyi kristályos és/vagy hidrátsót előnyösen analitikai tisztaságú formában állítunk elő. A találmány egy további előnyös alkalmazása szerint kristályos (5R) (Z)-6-(l-metil-1,2,3-triazol-4-ilmetilén)-penem-3-karbonsavat állítunk elő etilacetát segítségével, amellyel megszabadítjuk a szolvatált formától. Előállítjuk továbbá a kristályos (5R) (Z)-6-(lmetil - 1,2,3 - triazol - 4 - il - inetilén) - penem - 3 - karbonsavat szerves oldószerrel, amely így mentes a szolvatációtól. Előállítjuk továbbá a kristályos (5R)(Z)-6-( 1-metill,2,3-triazol-4-il-metilén)-penem-3-karbonsavat analitikai tisztaságú formában. A találmány szerint a (5R) (Z)-6-( 1 -metil-1,2,3-triazol-4-i!-mctilén)-pcncm-3-kaibonsavat vagy sóját úgy állítjuk elő, hogy a savat vagy sót vizes közegből kristályosítjuk. A jelen találmány szerint továbbá (5R) (Z)-6-(lmetil - 1,2,3 - triazol - 4 - il - metilén) - penem - 3 - karbonsavat vagy sóját úgy tisztítjuk, hogy a savat vagy sóját vizes közegből kristályosítjuk. Az ilyen kristályosítás segítségével analitikai tisztaságú terméket kapunk. A sókat kristályos és/vagy hidratált formában is előállíthatjuk, továbbá a kristályos szabad sav formát is előállíthatjuk, amely szabad , a szolvatációtól etilacetáttal vagy más szerves oldószerrel. A penem sók kristályosítását ismert módszerrel végezhetjük, például úgy, hogy a mintát szuszpendáljuk vagy nedvesítjük vizes közeggel, például vízzel szobahőmérsékleten vagy szükség esetén hűtéssel indítjuk be a kristályosítást. Egy másik módszer szerint a kristályosítást a só vizes oldatából végezhetjük hűtéssel, térfogatcsökkentéssel, például bepárlással vagy beoltással vagy két vagy több ilyen módszert kombinálhatunk. A szuszpendálásra, nedvesítésre és/vagy a sóoldásra használt vizes közeg lehet víz vagy tartalmazhat szerves oldószert is. Ilyen szerves oldószer lehet például az aceton, etanol, acetonitril, nccton és dietiléter elegy és más inert, vízzel elegyedő oldószer. A víz és a szerves hígítószer aránya előnyösen 500:1—1: 500, például 100:1-1:100, 10:1-1:10 vagy 2 :1 —1: 2. A kristályosításhoz használt sóminta lehet amorf 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
