196598. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-és/vagy 8-szubsztituált 2-halogénezett-ergolén származékok és ezen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 196 598 2 A találmány tárgya eljárás az I általános képletű űj 1- és 1,8-szubsztituált 2-halogénezett ergolén-származékok - ahol X jelentése klór- vagy brómatom R jelentése 1-4 szénatomos alkil-csoport és R'' jelentése hidroxil-csoport vagy R jelentése formil-csoport és R'' jelentése klóratom, vagy R jelentése 1—4 szénatomos alkanoil-csoport és R" jelentése -OR' csoport, ahol R' 2-5 szénatomos alkanoil-csoportot jelent vagy R jelentése hidrogénalom és R” jelentése klóratom vagy -OR' csoport, ahol R 2—5 szénatomos alkanoil-csoportot jelent; a szaggatott vonal jelentése a 8-9 vagy 9-10 helyen elhelyezkedő kettős kötés, azzal a feltétellel, hogy R hidrogénatom, R” -OR' csoport — ahol R'jelentése 2—5 szénatomos alkanoil-csoport — és X brómatom jelentése esetén a szaggatott vonal jelentése a 9-10 helyen elhelyezkedő kettős kötéstől eltérő —, valamint savaddíciós sóik előállítására oly módon, hogy valamilyen (II) általános képletű 2-halogénezett ergolén-származékot — ahol X jelentése klór- vagy brómatom — a) az R helyén 1-4 szénatomos alkil-csoportot és az R" helyén hidroxil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítása esetén alkil-halogeniddel reagáltatunk. vagy b) az R helyén hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkanoil-csoportot, R'' helyén -OR' csoportot - ahol R'jelentése 2-5 szénatomos alkanoil-csoport - tartalmazó vegyületek előállítása esetén i) savanhidriddel vagy savhalogeniddel,. előnyösen savhalogeniddel reagáltatunk, vagy ii) valamilyen karbonsavval, savanhidriddel vagy savhalogeniddel, előnyösen savanhidriddel reagáltatunk és kívánt esetben a kapott olyan (I) általános képletű monoacil-származékot - ahol X jelentése klóratom, R jelentése hidrogénatom, R” jelentése -OR' csoport, ahol R' 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, izolálás után valamilyen savanhidriddel vagy savhalogeniddel, előnyösen savhalogeniddel reagáltatva diacii-származ.ékká alakítjuk, vagy R helyén acil-csoportként formil-csoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk, vagy c) az R helyén hidrogénatomot vagy formil-csoportot, R” helyén klóratomot tartalmazó vegyületek előállítása esetén i) dipoláris aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-formamidban, foszforoxikloriddal formilezünk, vagy ii) aprotikus oldószerben, előnyösen tetrahidrofuránban, klórtartalmú foszforvegyülettel klórozunk és a kapott olyan (I) általános képletű vegyületet, álról X jelentése klór- vagy brómatom, R” jelentése klóratom, R jelentése hidrogénatom, izolálás után kívánt esetben valamilyen hangyasav-amid-származékkal, előnyösen dimetil-formamiddal, apoláros-aprotikus oldószerben, előnyösen a DMF-ban foszgén vagy foszforoxiklorid jelenlétében formilezzük és kívánt esetben a fenti eljárások bármelyik lépésében kapott (I) általános képletű vegyületéket savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek újak, amelyek értékes gyógyhatással, nevezetesen főként antipszichotikus és antihypoxiás hatással rendelkeznek, ezért a találmány kiterjed az ezeket a vegyületeket vagy savaddíciós sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására is. Az általános képletben X halogénatomként klórvagy brómatom lehet: R 1-4 szénatomos alkil-csoportként egyenes vagy elágazó láncú csoportokat, mégpedig metil-, etil-, n-propil-, i-propil-, n-biitil-, szek-butil-, terc-butil-csoportokat jelenthet; 1—4 szénatomos alkanoil-csoportként alifás acil-csoport, például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, hexanoil-csoport; lehet, R" halogénatomkcnt klóratomot jelent, —O-R' csoportként R' jelentése 2-5 szénatomos alkanoil-csoport lehet, a fentiekben az, R csoportnál megadottaknak megfelelően. A találmány szerinti eljárásokban kiindulási anyagként szolgáló 2-halogénezett-crgolén-származékokat, a 2-halogénezetf-lizergolt (2-halogén-6-metil-8-hidroximetil-ergol-9-én) vagy a 2-haIogénezett-elimoklavint (2-halogén-6-metil-8-hidroximetil-ergol-8-én) a lizergol vagy elimoklavin halogénezésével, előnyösen az 1—4. és 6—8. példákban leírtak szerint, vagy 2-halogénezett-elimoklavin izomcrizálásával az 5. példában leírtak szerint állítjuk elő. A lizergol (6-metil-8-hidroximetil-ergol-9-én) és az elimoklavin (6-metil-8-hidroximetil-ergol-8-én) ismert természetes alkaloidok. A találmány szerinti eljárásokkal előállított (I) általános képletű új származékok értékes gyógyhatással, főként antipszichotikus és antihypoxiás hatással rendelkeznek. A vegyületek ilyen hatását az alább következő módszerek szerinti farmakológiai vizsgálaiokkal igazoltuk. Vizsgálatainkat Hann. Wistar (LATI) patkányokon és CFLP (LATI) egereken végeztük. A vizsgálandó anyagokat orálisan adagoltuk 5 ml/kg testtömeg (patkány) vagy 10 ml/kg testtömeg (egér) volumenben, 60 perccel a vizsgálatok kezdete előtt. Az anyagokat 0,5 %-nyi TWEEN 80-ban szuszpendáltuk, majd fiziológiás sóoldattal hígítottuk a kívánt koncentrációra. Az eredményeket az Apohorph. hipothermia esetében az apomorphinnal kezelt kontrollcsoport átlaghőmérsékletéhez viszonyított eltérésben A °C fejezzük ki, a többi esetben probit analízissel kiszámított ED50 értéket adunk meg a 95 %-os fiduciális limitekkel együtt (Litchfield, J. T.,Wilcoxon,F.:J. Pharmacol. 96, 99, 1949). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
