196436. lajstromszámú szabadalom • Eljárás poliuronsavak kalciumtartalmú vegyessóinak és az ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 196436 4 A találmány tárgya eljárás poliuronsavak kalciuratartalmú vegyessóinak és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményeknek az előállitására. A találmány szerint előállított készítmények krónikus urémia esetén fennálló emelkedett vérfoszfátszint kezelésére, valamint vesekövek - különösképpen az oxalátkövek - képződésének megelőzésére alkalmasak. A Német Szövetségi Köztársaságban napjainkban mintegy 14 000 krónikus urémiában szenvedő beteg van, és számuk növekvő tendenciát mutat. Ezeknek a betegeknek hetente háromszor, alkalmanként 6-6 órát igénybevevő, valamely ismert eljárással, például hemodializissel hemofiltrálással, illetve folyamatos peritoneális dialízissel végzett kezelésre van szükségük ahhoz, hogy az urémiás toxinokat, például a karbamidot, karbaminsaval, kreatinint, stb., valamint a foszfátot a szervezetükből, azaz a vérükből eltávolítsák. A legtöbb betegnél még a megfelelő diéta tartása esetén is a fenti vértisztítás után is túl magas marad a foszfátszint. Az emelkedett vérfoszfátszint lényeges tényező a krónikus dialízis-kezelés mellett kifejlődő vese-oszteopétia mellett fellépő szekunder hiperparatireoidizmus kóroktanában. Ennek oka, hogy a foszfát bizonyos fehérjékhez kötődik és a táplálékban lévő foszfát, valamint az epefolyadékból származó foszfát a bélből felszívódik. Ezért majdnem minden urémiában szenvedő beteg a foszfátszínt normál értékre való csökkentésére szolgáló gyógyszeres kezelést is kap. Az utóbbi években többnyire alumínium-hidroxidot, például Aludrox*, Antiphosphat*, Alucap* és Phosphonorm* készítményeket adtak ezeknek a betegeknek a bélben lévő foszfát megkötésére, napi 10 g vagy ennél nagyobb mennyiségban [M. B. Kaye, Arch. Intern. Med., 124, 656 (1969)]. A 2 618 083. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban egy másik, ugyancsak alumíniumtartalmú sót ismertetnek a foszfátfelszívódás csökkentésére. Ezek a foszfátmegkötésre alkalmas ismert szerek azonban hátrányos hatást is kifejtenek. Az aluminium-hidroxid [ A1(0H )s] a gyomorban részben Al(OH)Clz-dá és AlCb-dá oldódik és Így Al3* ionok válnak szabaddá, melyek a gyomorban és a vékonybél felső szakaszán részben felszívódnak és a vérrel a csontokba és a test más részeibe (például a májba, eritrocitákba, stb.) jutnak. Az alumíniumionok többéves hatása jelentős károsodást idéz elő (például hemodialitikus enkefalopátiát, csontlágyulést spontán törésre való hajlammal, magas vérkalciumszintet, izomgyengeséget) [A. C. Alfrey, J. M. Mishel), J. Burks, S. R. Contiguglia, H. Rudolph, E. Levőin. J. II. Holmes, Trans. Amer. Soc. Artif. Int. Org. 18, 257 (1972); A. C. Alfrey, G. R. LeGrende, W. D. Kaehny, New Engl. J. Med. 294, 184 (1976); A. M. Pierides, W. G. Edwards jr., U. X. Culluin jr., J. T. McCall, H. A. Ellis: Kidney Intern. 18, 115 (1980)) Az EDTA-statisztika szerint a dialízissel kezelt betegeknek évente 10-12%-a hal meg agyi eredetű ok miatt, nem kevesen dialízís-enkefalopátiában 11). Pogglitsch, Nieren, u. Hochdruckkrankheiten 10, 210 (1981)1-Az átlagos aluminium-hidroxid dózis harmadára való csökkentése a plazma-aluminiunicentráció szignifikáns csökkenését hozta. A foszfát megkötésére szolgáló alumíniumtartalmú készítmények napjainkban alkalmazott mennyiségének csökkentése tehát gyógyászati szempontból sürgetővé vélt. Mostanáig azonban nem állt rendelkezésre a helyettesítésére alkalmas terápia. A táplálékból naponta körülbelül 2000 g víz és 2,7 g foszfát szívódik fel a bélben. Ezer kívül az emésztőnedvekből még 8000 g víz és 0,3 g foszfát szívódik fel. A Ca2* és a Fe2* felszívódás is a vékonybél felső, illetve középső szakaszában megy végbe. Veseműködési zavaruk miatt a krónikus urémiában szenvedő betegek véréből általában hetenként háromszori kezeléssel többek között 3-6 g foszfátot és 1500-2000 g vizet kell eltávolítani. Az urémiás kórképhez Ca2’ és Fe2* hiány :s hozzátartozik. A betegnek körülbelül napi 1 g Ca2*-t és 100-200 mg Fe2'-t kell adni. Utóbbinak csak 10-15%-a szívódik fel. Emellett hátrányos, hogy ugyanannak az összmennyiségnek rövid idő alatti beadása folytán fellépő túladagolás és ezzel összefüggésben hiperkalcémia veszélye lép fel. Ezen kívül az urémiás betegek többsége bélrenyheségben illetve székrekedésben szenved. Az ilyen betegeknél gyakori a nyomelemhiányos állapot* A 2 505 755. számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratban állatok vérkalciumszintjének emelésére alkalmas készítményt és annak előállítását szolgáló eljárást ismertetnek. Ez a készítmény kalcium-klorid és valamely gélképzö polimer vizes elegye. A leírásban polimerekként a polilvinil-alkoholt) és a poli(etilén-giikolt) említik. Ezek a készítmények azonban humán célú felhasználásra nem alkalmasak, mert nem bizonyított, hogy maguk, monomerjeik vagy a belőlük az anyagcsere folyamán képződő termékek nem toxikusak. Vesekő, különösképpen oxalátkő, többek között úgy képződhet, hogy az oxalátgazdag táplálékkal felvett es a bélen át felszívódott oxalát a vesében a vizelet készítés során olyan magas koncentrációt ér el, amely meghaladja a kalcium-oxalát oldhatóságát. Hasonlóak érvényesek a kalcium-foszfát-kövek képződésére. A találmány célja olyan gyógyászati készítmény előállítása, amely a foszfátot a vékonybélből képes eltávolítani. Különösen fontos ez krónikus urémiában szenvedő betegek száméra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
