196433. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 20-amino-szteroidok előállítására
3 196433 4 A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új pregnén-származékok sztereoizomerjeik és ezek keveréke formájában történő előállítására - ahol R1 jelentése metilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy 2-4 szénatomszámú alkanoilcsoport, R3 jelentése fenilcsoport, az A gyűrű (1) vagy (2) általános képletű lehet, ahol R4 jelentése metilcsoport, R5 jelentése 1-3 szénatomszámú alkoxic söpört, R6 jelentése hidroxilcsoport, 2-4 szénatomszámú alkanoil-oxi-csoport, oxocsoport vagy 2-3 szénatomszámú alkilénditio-csoport, a pontozott vonal adott esetben jelenlévő egy vagy két további vegyértékkötést jelent a hullámos vonal pedig arra utal, hogy az illető szubsztituens kétféle térhelyzetben kapcsolódhat az adott szénatomhoz -. A találmány szerinti eljárással előállított új (I) általános képletű vegyületek értékes közti termékek a gyógyászati jelentőségű 21- -hidroxi-pregnán-származékok előállítása sorén. A pregnánokra és kortikoszteroidokra jellemző 17-es oldallánc kiépítése többek között 17-oxo-szteroidok és egy megfelelő reagens kondenzációjával kapott vegyületek előállítása, valamint ezek továbbalakitása révén lehetséges. Az irodalomból ismert eljárások és ezek hátrányai a következők: G. Neef és munkatársai Chem. Bér. 113, 1184 (1980) alatti közleményükben 17-oxo-szteroidok és metoxi-ecetsavészter kondenzációját írják le. Az alkalmazott metoxi-ecetsavészter és ketoszteroid reakciója -60 °C-on butil-litium-diizopropilaminnal történő deprotonálással valósítható csak meg. Az alacsony hőmérséklet nehezen tartható, a butil-litium-reagens pedig nehezen kezelhető. A ketoszteroid 3-hidroxil-csoportját a reakció során etilészterként védik. Ennek későbbi - nem problémamentes - lehasitásáról nem tesznek említést. G. Haffner és munkatársai Chem. Bér. 111, 1533 (1978) alatti közleménye ciánecetsavészterrel történő kondenzációt ismertet. Itt speciális körülményeket igényel a kondenzációs lépésben kapott 20-ciano-pregnén-21-sav-észterek autooxidációja, melynek révén a szerzők 20-oxo-pregnén-21-sav-észterekhez jutnak. A reakció melléktermékmentesen csak LiH/Cu(I) sók alkalmazásával kivitelezhető. A 21-karbonsav-észterek redukciójáról nincs szó. Izocián-ecetsavészter és 17-oxo-szteroidok kondenzációját két munkacsoport is megvalósította. U. Schöllkopf és K. Hantke Chem. Bér. 109, 3964 (1976) alatti közleményükben csak egyetlen lépést írnak le és ezt is a következő közlemény kiigazítja, helyesbíti. L. Nedelec és munkatársai (J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1981, 775) a KOtBu/izocián-ecetsav-etilészteres kondenzációs lépésben a várható 2-sztereoizomer mellett átészterezódés miatt melléktermékként terc-butil-észtert tartalmazó terméket is kapnak, mely az eljárás szelektivitását csökkenti. Triklór-ecetsav-etilészter és metoxi-diklórecetsav-észterek valamint 17-oxo-szteroidok közötti kondenzációs reakcióval jutottak pregnán-intermedierekhez A. R. Daniewski és munkatársai (J. Org. Chem. 47, 2993 (1982); Synthesis 132 (1984)]. Ezen eljárások kondenzációs lépéséhez a közismerten nehezen kezelhető dietil-aluminium-kloridot és cinkport alkalmazzák. A gyúlékony trietil-aluminium-klorid miatt védögázatmoszféra használata nélkülözhetetlen. D. H. R. Barton és munkatársai J. Chem. Soc. Chem. Commun. 774 (1981) alatti közleményükben «r-izociano-etil-dietil-foszfonát és 17-oxo-szteroidok kondenzációját, valamint a kapott 17 (20)-pregnén-szérmazékok továbbalakitását ismertetik. Az eljárás hátránya, hogy a használt oc-izociano-etil-dietil-foszforát-reagens csak több lépésben készíthető el, továbbá a kondenzációt követően a 21- -oxigén-funkció kialakításához ugyancsak további reakciólépések szükségesek. Barton és munkatársai dehidroepiandroszteron és nitrometán kondenzációjával előállított intermedierre épülő pregnán-szintézisról is beszámolnak [J. Chem. Soc. Chem. Commun. 551 (1982)]. Ebben az esetben a pregnán-oldallánc 2 szénatomját egymást követően 2 lépésben lehet csak felépíteni. Az így kapott 20-nitro-pregnén-származék nitro-csoportja pedig csak több reakció lépéssel alakítható át 20-oxo-csoporttá. A fent ismertetett módszerek általános jellemzője, hogy a kondenzációs lépést bázis jelenlétében kell végrehajtani. Meglepő módon azt találtuk, hogy a 17- -oxo-szteroidok jó hozammal vihetők kondenzációs reakcióba a (III) képletű 2-fenil-2- -oxozalin-2-on-származékokkal, ha a reakciót tltán-tetraklorid jelenlétében hajtjuk végre, a keletkező komplexet piridinnel bontjuk meg. A 17-oxo-szteroidok ilyen típusú átalakítása az irodalomban eddig nem volt ismert. Továbbá azt találtuk, hogy az így kapott (TV) általános képletű új azlakton-származékok rövidszénláncú alkálifém-alkoholátokkal közel kvantitatív hozammal alakíthatók ót az (V) általános képletű új 20-acilamino-pregn-17-én-21-sav-észterekké, melyekből az észter-csoport redukciójával és adott esetben ezt követő acilezéssel jó hozammal állíthatjuk elő az (I) általános képletű új pregnén-szórmazékokat. A 3-as helyzetű tio-ketál csoport oxocsoporttá hidrolizálható. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új pregnén-szór-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
