196430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17-alfa-etinil-17-béta-hidroxi-18-metil-4,15-ösztradién-3-on és az alkalmazott új kiindulási anyagok előállítására
196430 6 A 15,16-helyzetból történő viz-lehasítást önmagéban ismert módszerrel úgy végezzük, hogy piridines közegben metán-szulfonil-kloriddal a 15alfa-mezilétot képezzük és ezt dimetil-formamiddal és vízmentes nátrium-acetéttal kezeljük. A 15alfa-hidroxil-csoport acilezését szintén önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük. így például egy megfelelő karbonsav-anhidriddel vagy -kloriddal (R1 legfeljebb 10 szénatomot tartalmazó acilcsoport) reagéltatunk tercier amin jelenlétében. Tercier aminként a pirídin és a dimetil-amino-piridin, illetve a piridin-dimetil-amino-piridin-elegy különösen alkalmas. A 3-keton-3-dienol-éterré (R 1-3 szénatomos alkilcsoport) történő részleges átalakításét trialkil-formiéttal dioxénban vagy 2,2- -dialkoxi-propánnal dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük, sav, például p-toluol-szulfonsav vagy piridinium-tozilát jelenlétében. Az új 3-dienol-éter közel kvantitatív termeléssel egységes anyagként képződik. Könnyű hasíthatóságuk ellenére a kristályos dienol-éterek tartósak és tárolhatók. Ezért a gestoden előállítási reakcióihoz (etinilezés és enol-éter-hasítás) különösen jól használhatók. A (II) általános képletű új 17-ketonok előállítását a következő példák közelebbről mutatják be. I. Előírás &.) 18-metil-4,15-ösztradién-3,17-dion 250 g 15alfa-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-dionhoz 704 ml píridinben, 0 °C-on 77,5 ml metán-szulfonil-kloridot csepegtetünk 10 perc alatt. 3,5 óra múlva 350 ml dimetil-formamidot és 283 g vízmentes nátrium-acetátot adunk a reakcióelegyhez és 20 órán ót argonatmoszférában keverjük szobahőmérsékleten, majd jeges vízre öntjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel utánamossuk és vákuumban szárítjuk. A nyersterméket (212 g) 1500 ml etil-acetát és 0,4 ml piridin elegyében 21 g aktivszénnel kezeljük. Az oldatot 420 ml térfogatúra pároljuk be, majd 0 °C-on kristályosítjuk ki a 18-metil-4,15-ösztradién-3,17-diont (188 g). A termék aceton-hexén-elegyből végzett étkristályosítás után 156,9 °C-on olvad. b.) 3~metoxi~18-metil-3,5,15-ősztratriér. --17-on 20,0 g 18-metil-4,15-ösztradién-3,17-diont 100 ml 1,4-dioxán és 100 ml trimetil-ortoformiét elegyében, argonatmoszférában, 50 °C-on 800 mg p-toluol-szulfonsavval keverünk. 2,5 óra múlva 10 ml piridint adunk a reakcióelegyhez, majd az oldatot vákuumban 5 messzemenően bepóroljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket kromatografálással tisztítjuk, eluálószerként 0-20%-os etilacetét-hexán-elegyet alkalmazunk. így 14,0 g 3- -metoxi-18-metil-3,5,15-ösztratrién-17-ont nyerünk, mely metanolból történő átkristályosítás után 162,1 °C-on olvad. II. Előírás a. ) ISalfa -acetoxi- 18-metil-4-ösztrén-3,17-dion 100 g 15alfa-hidroxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-dionhoz 350 ml piridines közegben 200 ml ecetsav-anhidridet csepegtetünk. 1 óra múlva a reakcióelegyet jeges vízbe keverjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel semlegesre mossuk és vákuumban 50 °C-on szárítjuk. így 100 g 15alfa-acetoxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-diont nyerünk. Egy aceton• -hexán-elegyből étkristályosított minta 165 °C-on olvad. b. ) lőalfa -acetoxi-3-metoxi-18- metil-3,5--ősztradién- 17-on 60,0 g 15alfa-acetoxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-diont, 500 ml dimetil-formamidban 500 ml 2,2-dimetoxi-propánnal, 20 ml metanollal és 6,0 g piridinium-toziláttal keverünk 110 °C-on, argonatmoszférában. 3,5 óra múlva 9,0 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk a reakcióelegyhez, majd 10 liter jeges vízbe keverjük. A kiváló terméket szűrjük, vízzel többször mossuk és vákuumban W °C-on szárítjuk. A nyersterméket 375 ml metanolban szuszpendáljuk és 15 percen ét keverjük és forraljuk visszafolyatás közben. Lassan szobahőmérsékletűre hűtjük le, a kivált színtelen kristályos anyagot szűrjük és hideg metanollal utánamossuk. Termelés 56 g 15alfa-acetoxi-3-metoxi-18-metil-3,5-ősztradién-17-on. A termék 190°-on olvad. III. Előírás 15alfa-acetoxi-3-etoxi-18-metil-3,5-ösztratrién-17-on 2,0 g 15alfa-acetoxi-18-metil-4-ösztrén-3,17-diont-60 ml dioxános közegben 6 ml o-hangyasav-trietil-észterrel és 40 mg p-toluol-szulfonsavval keverünk, 20 órán ót, szobahőmérsékleten, argonatmoszférában. 2 ml piridin hozzáadása után éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A nyersterméket aceton-hexán-elegyből kristályosítjuk ét. így 1,6 g 15alfa-acetoxi-3-etoxi-18-metil-3,5-ösztradién-17-ont nyerünk, mely 202 °C-on olvad. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
