196428. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimidin-nukleozid származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
7 196428 8 és tautomerjeík újak. A (II) általános képletü vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet (mely képletben R3 és R3 jelentése a fent megadott) valamely triaril-foszfinnal (előnyösen trifenil-foszfinnal) reagáltatunk, előnyösen inert szerves oldószerben (pl. valamely halogénezett szénhidrogénben, mint pl. kloroformban) magasabb hőmérsékleten (pl. a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben). A kapott (VI) általános képletü foszfónium-kloridot (mely képletben R3 és R5 jelentése a fent megadott és R6 arilcsoportot képvisel) erős szervetlen bázissal (pL alkáliféra-hidriddel, mint pl. nátrium-hidriddel vagy alkálifém-hidroxiddal pl. nátrium-hidroxiddal) kezeljük, majd a keletkező (VII) általános képletü foszforánt (mely képletben R3, R3 és R6 jelentése a fent megadott) valamely (VIII) általános képletü vegyülettel (mely képletben R1 és R21 jelentése a fent megadott) vagy tautomerjével reagáltatjuk, Wittig-reakció körülményei között. Ekkor (II) általános képletü vegyületet kapunk. A (II) általános képletü vegyületek és tautomerjeik előállításánál felhasznált (V) általános képletü vegyületek ismertek vagy ismert vegyületek előállításával analóg módon állíthatók elő. A b) eljárásnál kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletü vegyületek és tautomerjeik ismertek vagy ismert vegyületekkel analóg módon állíthatók elő. A (III) általános képletü vegyületek kiindulási anyagok az alábbi irodalmi helyeken kerültek ismertetésre: 3 002 197 sz. német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás; C.A. 84; 180514; C.A. 95, 16914h; és C.A. 106, 176792. A b) eljárásnál felhasznált (IX) általános képletü kiindulási anyagok és tautomerjeik oly módon állíthatók elő, hogy valamely (III) általános képletü vegyületet (mely képletben R1 és R2 jelentése a fent megadott és R7 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy arilcsoport) vagy tautomerjét valamely (IV) általános képletü vegyület (mely képletben R3 és R3 jelentése a fent megadott) alkálifém-származékával reagáltatjuk, magasabb hőmérsékleten. Az eljárás során előnyösen a (IV) általános képletü vegyület alkálifém-származékát alkalmazhatjuk. Az eljárás során az R7-S03- csoport helyére -SCHR3R5- csoport lép be. A reakciót előnyösen inert szerves oldószerben (pl. dimetil-for mamid ban), 100 °C körüli hőmérsékleten hajthatjuk végre. Az alkálifém-származékot előnyösen in situ képezzük a (IV) általános képletü vegyületből, alkálifém-hidrid (pl. nátrium-hidrid) segítségével. Az (I) általános képletü vegyületek és tautomerjeik vírusellenes hatással rendelkeznek és vírusos fertőzések (pl. herpes simplex vírus által okozott fertőzések) kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók. Az (I) általános képletü vegyülettek herpes simplex virus 2. típus (HSV-2) timidin kináz gátló hatását az alábbi in vitro teszttel igazoljuk: A meghatározáshoz használt elegy 50 millimól trisz-HCl-t (pH = 8), 5 millimól magnézium- kloridot, 5 millimól ATP-t, 0,3 pmól 3H-timidint [50 Ci/millimóll, megfelelő mértékben hígított timídin-kináz-extraktumot és különböző koncentrációkban teszt-vegyületet tartalmaz, 100 pl össztérfogatban. Az assay-t 37 °C-on 30 percen át inkubáljuk és -a reakciót oly módon fejezzük be, hogy 2 percig forrásban levő vízfürdőbe merítjük. Minden assay-ból 85 pl aliquot részt cellulózpapírból készített korongokon megszárítunk és a nem-r'oszforilezett 3H-timidint 4 millimólos ammónium-formiáttal végzett mosással eltávolítjuk. A korongokon maradt megkötött radioaktivitást szcintillációs spektrofotometriával mérjük. A teszt-vegyületek egyes koncentrációinál kapott gátlás mértékét a kontroll reakció százalékában fejezzük ki. ICso értéknek azt a koncentrációt tekintjük, amelynél a teszt-vegyület az enzim-aktivitást 50%-al csökkenti. Ezt az értéket kiszámítjuk. A kapott eredményeket az 1. táblázatban foglaljuk össze. 1. táblázat Teszt-vegyület, példa száma ICso (pmól) 3 0,0024 5 0,016 7 0,17 9 0,6 14c 0,072 Találmányunk továbbá gyógyászati készítmények előállítására vonatkoznak, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletü vegyületet vagy tautomerjét és megfelelő kompatibilis gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. E célra szerves vagy szervetlen, enterális (pl. orális) vagy parenterális adagolásra alkalmas hordozóanyagok alkalmazhatók. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumi arabicumot, laktózt, keményítőt, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, poli(alkilénglikol)-űkat vagy vazelint alkalmazhatunk. A gyógyászati készítmények szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) formában állíthatók elő. A gyógyászati készítmények standard gyógyszeripari műveleteknek (pl. sterilezés) vethetők alá és/vagy adjuvánsokat (pl. tartósító-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket) és/vagy gyógyászatiig értékes más anyagokat is tartalmazhatnak. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
