196426. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-metil-11-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N-oxid származékok előállítására
3 196426 4 A találmány tárgya eljárás új N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-N-oxid-származékok előállítására. A találmány tárgya közelebbről eljárás a (III) általános képletű vegyületek - a képletben n értéke 0 vagy 1 - előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a gyógyászatilag alkalmazható' (I) általános képletű N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-származékok előállítására szolgáló eljárásban köztitermékként használhatók. A makrolid antibiotikumok közé tartozó eritromicin A előállítása fermentációs eljárással a 2 653 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert. Az eritromicin A számos származékát is előállították, biológiai és/vagy farmakodinamikai sajátságainak megváltoztatása céljából. Az eritromicin A mono- és dikarbonsavakkal képzett észterei az (Antibiotics Annual, 1953-1954), illetve a [Proc. Symposium Antibiotics (Washington, D. C.), 500-513, és 514-521. oldal] irodalmi helyekről ismertek. Az eritromicin A ciklusos karbonát észterét - amely hatásos antibakteriális szer - a 3 417 077 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás szerint eritromicin A és etilén-karbonát reagáltatásával állították elő. A 11-aza-lO-dezoxo-lO-dihidro-eritromicin A N-acil- és N-(4-helyettesitett-benzol-szulfonil)-származékait és az előállításukra szolgáló eljárást az 1982. május 04-én közzétett, 4 328 334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertették. A fenti származékok antibakteriális hatásét is leírták. A tercier amincsoportot is tartalmazó vegyületek primer és/vagy szekunder amincsoportjainak alkilezése rendszerint bonyolult.. Általában úgy járnak el, hogy a tercier amincsoportot az alkilezést megelőzően N-oxiddá alakítva védik (Greene: 'Protective Groups in Organic Synthesis', John Wiley and Sons, Inc., N.Y., 1981. 281. oldal). A 892 357 számú belga szabadalmi leírásból ismert N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A, valamint 2’-, 4”és/vagy 2\4”-acetil-, propionil-, és 3- karbetoxi-propionil-származékai Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumok ellen egyaránt hatásosak. A fenti vegyületek az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom, 2-3 szénatomos alkanoilcsoport vagy 3-karbetoxi-propionil-csoport és Rs jelentése hidrogénatom, 2-3 szénatomos alkanoilcsoport vagy 3-karbetoxi-propionil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói is rendelkeznek a fenti antibakteriális hatással. A savaddiciós sók például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, kénsavval, foszforsavval, hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, vajsavval, citromsavval, glikolsavval, tejsavval, borkősavval, almasavval, maleinsavval, fumérsavval, glukonsavval, sztearinsavval, mandulasavval, pamoesavval, benzoesavval, borostyánkősavval, tejsavval, p-toluolszulfonsavval vagy aszparaginsavval képzett sók lehetnek. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sóik Gram-pozitiv baktériumok - például Staphylococcus aureus és Streptococcus pyogenes -, és Gram-negatív baktériumok - például Pasteurella multocida vagy Neisseria sicca - ellen egyaránt hatékonyak. Ezen túlmenően, Hemophilus elleni hatással is rendelkeznek in vitro. Az R2 és R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű N-metil-származék Haemophilus elleni hatása in vitro meghaladja az eritromicin A és a ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A hatását a fenti baktérium ellen. Az (I) általános képletű N-metil-származékok orális alkalmazás esetén is hatásosak a Gram-negativ és Gram-pozitiv baktériumok ellen. Az R2 és Ra helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű N-metil-származék in vivo jelentős hatást mutat orális alkalmazás esetén, míg a ll-aza-10-dezoxo-10- -dihidro-eritromicin A orálisan alkalmazva gyakorlatilag nem hatásos. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek (III) általános képletében n értéke 0 vagy 1. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0 (III-A), azokat, amelyekben n értéke I (III—B) képlettel jelöljük a továbbiakban. Az (I) általános képletű vegyületeket N-metil-ll-aza-4-0-(L-kladinozil)-6-0-(D-dezozaminil)-15-etil-7,13,14-trihidroxi-3,5,7,9,12,- 14-hexametil-oxa-ciklopentadekán-2-onoknak is nevezhetjük, de az egyszerűség kedvéért a 4 328 334 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is használt elnevezéssel N-metil-1 l-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritromicin A-származékoknak nevezzük azokat. A (II) képletű kiindulási vegyületet a fentiekhez hasonló módon N-hidroxi-ll-aza-10- dezoxo-10- dihidro-e ritromicin A-N ’-oxidnak nevezzük, az 'N’-oxid' kifejezés a dezozaminil-rész dimetil-amino-csoportjának oxid formájára utal. A (III—B) képletű alkilezett vegyületet N-metil-ll-aza-10-dezoxo-10-dihidro-eritroraicin A-bisz(N-oxid)-nak nevezzük. Noha a (III-B) képletű vegyület 11-aza-atomjának sztereokémiái helyzete még ismeretlen, a {III—B) általános képlet a diasztereomereket is jelöli. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
