196425. lajstromszámú szabadalom • Eljárás primicin komponenseinek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 196425 10 ben. Hideg levegős szárítás után klór-tolidin reagenssel és/vagy kénsavval és/vagy hőhatással hívjuk elő. Az azonosnak talált frakciókat egyesítjük és éter hozzáadásával kicsapjuk a primicin-komponenst. A kivált szilárd anyagot szűrjük, kevés acetonitrillel és éterrel mossuk. A szűrőn maradt anyagot n-but&nol : ecetsav : víz = 4:1:5 arányú oldószerrendszer felülúszójában oldjuk és háromszor 5 ml vízzel mossuk. Az elválasztott felső fázisban levő anyagról az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, a maradékot éterben dörzsöljük el és szűrjük. A kapott anyagot vákuumban szárítjuk. Ily módon 135 mg Ai = chinopricin (op = 173-174 °C), 30 mg A2 = midopricin (op = 178-179 °C), 40 mg A3 = metipricin (op = 174-175 °C), 20 mg Ci = oxiprícin (op = 173-174 °C), 20 mg Bi = hidropricin (op = 172-173 °C) komponenst kapunk, monoklóracetát-só formájában. Megjegyzés: a fénytől gondosan védett oszlopról az ezüstnitrát nagy része acetonitriles mosással visszanyerhető és újra felhasználható. 2. példa Pirimicin anyagkeverék elválasztása Lo~ bar-tipusú készre töltött oszlopon Az alkalmazott oszlop: Lobai--C (Merck), előnyösen két oszlopot összekapcsolva használunk, LiChroprep-töltettel. A kromatografálés kivitelezése: mindenben az 1. példában leírtak szerinti járunk el, kivéve, hogy eluensként kloroform : metanol : : hangyasav : viz : formaldehid : n-butanol = 130 : 53 : 6 : 9 : 3 : 3 térfogatarányú oldószerrendszert használunk. Feldolgozás: az azonosnak talált egyesített frakciókhoz amilalkoholt és xilolt adunk a hangyasav azeotróp eltávolítása céljából, és csökkentett nyomáson 50 °C alatti hőmérsékleten mintegy harmadára bepároljuk az oldatot. Ezután éterrel kicsapjuk az izolált primicin-komponenst, szűrjük, éterrel mossuk. Ily módon 142 mg Ai = chinopricin (op = 161-162 °C), 38 mg A2 = midopricin (op = 164-165 °C), 35 mg A3 = metipricin (op = 162-163 °C), 26 mg Ci = oxipricin (op = 161-162 °C), 35 mg Bi = hidropricin (op = 160-161 °C) komponenst kapunk, formiát-só formájában. 2/a. példa Primicin anyagkeverék elválasztása Lobar-tipusú készre töltött oszlopon Az alkalmazott oszlop: Lobar-C (Merck), előnyösen négy oszlopot összekapcsolva használunk, LiChroprep-töltettel. A kromatografálés kivitelezése: mindenben a 2. példában leírtak szerint járunk el, kivéve, hogy eluensként a következő oldószerrendszert használjuk: kloroform : metanol : jégecet : viz = 45 : 30 : 15 : 20 térfogatarányú elegyének alsó fázisának 15 térfogatrészéhez 2 térfogatrész kloroformot és 1 térfogatrész metanolt adunk. Az így készült oldószerrendszer 40 ml-ében feloldunk 3400 mg primicint, majd ezt az oldatot visszük fel 4 db sorba-kapcsolt oszlop tetejére. Feldolgozás: az azonosnak talált egyesített frakciókhoz össztérfogatuk 10%-ának megfelelő mennyiségű n-butanolt adunk és az oldatokat maximum 45 °C-on bepároljuk vákuumban. A szilárd maradékokat éterrel dörzsöljük el és szűrjük. Ily módon 1100 mg Ai = chinopricin (op = 163-164 °C), 110 mg A2 = midopricin (op = 168-169 °C), 80 mg A3 = metipricin (op = 164-165 °C), 110 mg Ci = oxipricin (op = 163-164 °C), 20 mg C2 = oximipricin (op = 167-168 °C), 15 mg Cs = oximetipricin (op = 164-165 °C), 150 mg Bi = hidropricin (op = 161-162 °C), 50 mg B2 = himipricin (op = 165-166 °C) 40 mg B3 = himetiprícin (op = 161-162 °C) komponenst izolálunk, acetat-só formájában. 3. példa Primicin-komponens szulfát-sójának előállítása primicin-szulfát kromatografáláséval Mindenben az 1., 2. vagy 21 a. példa szerint járunk el, kivéve, hogy az elválasztandó primicin anyagkeverék az iparilag előállított primicin-szulfát. Ily módon az 1., 2. és 2/a. példában megadott primicin-komponínseket szulfát-só formájában kapjuk. A kapott sók fehéres színűek, olvadáspontjuk 175-190 °C körüli érték, nem jellemző az egyes komponensekre. 4. példa Primicin-komponens szulfát-sójának előállítása primicin-acetát vagy primicin-monoklóracetát kromatografálásával Mindenben az 1., 2. vagy 2/a. példa szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy az egyesített frakciókhoz 5 ml metanolt és 0,3 ml 1 n kénsav oldatot adunk. A kicsapást 300 ml éter hozzáadásával tesszük teljessé. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
