196414. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1H,3H-pirrolo-[1,2-c]tiazol származékok előállítására
3 196414 4 Találmányunk az (I) általános képletü új lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik. Az (I) általános képletben Ar egy halogénatommal vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített piridilcsoport vagy adott esetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített naftilcsoport. Az említett alkil- és alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Találmányunk a racém, valamint az enantiomer vegyületek, valamint ezen vegyületek elegyeinek az előállítására vonatkozik. A találmányunk szerint a (I) általános képletű vegyületeket elő lehet állítani (II) általános képletű aminok és a (III) képletű sav vagy (III) képletű sav reakcióképes származékának a reagáltatásával. A (II) általános képletben Ar jelentése a mér megadott. Különösen előnyös a (III) képletü savat aktív formában - például savklorid alakjában- alkalmazni, illetve célszerű a (III) képletü savat N,N'-karbonil-diimadazollal vagy valamilyen alkil-klór-formiáttal reagáltatni, mielőtt kondenzáltatnánk a (II) általános képletű vegyülettel. Általában célszerű savkloridot alkalmazni és a reakciót szerves oldószerben - így kloroformban, metilén-kloridban vagy dioxánban- lejátszani 0 °C és a reakcióelegy reflux-hómérséklete közötti hőmérséklet-tartományban, valamilyen savmegkötö anyag - például trietil-amin - jelenlétében. A racém (III) képletű savat a 0 115 979. sz. európai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással lehet előállítani. (II) általános képletü aminokat a szakirodalomban már ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával lehet előállítani. Tekintettel arra, hogy a pirrolo[l,2-c]tiazol-gyűrű 3-as helyzetében aszimmetrikus szénatom található, a találmányunk szerint előállítható, (I) általános képletü vegyületek racém vagy enantiomer alakban létezhetnek. Az előzőekben leírt eljárás általában racém termék keletkezéséhez vezet, de magától értetődik, hogy abban az esetben, ha optikailag aktiv, (III) képletü savból indulunk ki, akkor közvetlenül megkaphatjuk a megfelelő enantiomereket. Az optikailag aktív, (III) képletű savat a kővetkező eljárások bármelyikével elő lehet állítani: .A' eljárás: Elszappanositunk egy (IV) általános képletű, optikailag aktív észtert, amely megfelelő forgatóképességü. A (IV) általános képletben R’ 1-4 szénatomos, egyenes vagy ele gazó láncú alkilcsoportot jelent és x vagy .+ ' vagy ' jelölés helyett áll; attól függően, hogy az alkalmazott vegyület jobbra vagy balraforgatható-e. Az elszappanositást általában minden egyéb, a szakemberek által ismert eljárással mt g lehet valósítani, amelynek alkalmazása esetén úgy lehet az észtert savvá alakítani, hegy a molekulában lévő királis centrumok nem racemizálódnak. Különösen előnyösen lehet végrehajtani az elszappanositást valamilyen alkálifém-hidroxiddal, például nátriumvagy kálium-hidroxiddal, 20 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. (IV) általános képletű észtereket úgy lehet elóállitani, hogy a p-toluol-szulfonil-klorid, trietanol-amin és (V) általános képletű sav reakciótermékét reagáltatjuk trietancl-amin és egy (VI) általános képletű 2,3- -ciklór-alkil-propionát reakciótermékével valamilyen szerves oldószerben - például 1,2- -c iklór-etánban vagy metilén-kloridban -20 °C és a reakcióelegy reflux-hómérséklete közötti hőmérsékleten az (V) általános képletben * jelentése ugyanaz mint a (IV) általános képletben, és a (VI) általános képletben R’ ugyancsak azt jelenti mint a (IV) általános képletben. (V) általános képletü savat úgy lehet el óállítani, hogy hangyasav és ecetsavanhidrid elegyét reagáltatjuk a (VII) képletű savval, majd a jobbra, illetőleg a balra forgató enantiomereket ismert módon utólag elválasztjuk egymástól, például átkristályosítássíí, és/vagy optikailag aktív bázisokkal végrehajtott sóképzéssel - például l’alfa-metil-benzil-aminnal végrehajtott sóképzéssel -, majd a megfelelő savaknak ezekből sókból való felszabadításával. ,B" eljárás: A (III) képletű savat enantiomereire bontjuk bármely, szakemberek által ismert módszerrel, például optikailag aktiv bázissal, így Talfa-metil-benzil-aminnal végrehajtott sóképzéssel, majd a kapott só átkristályosításával és savval - például sósavval - végzett szénbontásával. Abban az esetben, ha leírásunkban egy anyagot kémiai nevén nevezünk, magától értetődik, hogy mindig a megfelelő racém vegyületre gondolunk, amennyiben nem szerepel a név mellett valamilyen speciális, izomerre utaló megjelölés. A találmányunk szerint előállítható vegyületek farmakológia! szempontból értékesek, ugyanakkor csak kis mértékben mérgeznek. Aktívnak mutatkoznak 1-1000 nM-es inhibitáló koncentrációkban {CIso) a következő n ódon végrehajtott antagonizmus-tesztben, amellyel megállapítható, hogy a vérlemezkék receptor-helyein akadályozzák-e a vizsgált vegyületek a (3H) C^-oktadecil-O^acetil-sn-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
