196412. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillánsav-penicillánoiloxi-metil-észterek előállítására
5 196*112 6 magas hozammal kapjuk a kondenzált terméket. A találmány szerinti eljárás egyik előnyős kivitelezési változata szerint, valamely (IV) általános képletü, ahol Y jelentése a fenti, penicillánsav-szulfon-halometil-észtert valamely semleges oldószerben valamely (V) általános képletű, ahol X és R3 jelentése a fenti, vegyületnek legalább molárisán azonos menynyiségével reagáltatunk. A találmány szerinti eljárásokban használt, semleges oldószereknek vagy oldószer elegyeknek jól kell oldaniuk a reagenseket, anélkül, hogy a ragensekkel vagy a termékkel a reakció körülményei között számottevő mértékben reagálnának. Előnyösen acetont használunk, bár számos más, aprotikus, vízzel elegyíthető oldószert is használhatunk, igy például etil-acetátot, acetonitrilt, dimetil-formamidot és hexametil-foszforsav-amidot is. A reakció időtartama a reagensek koncentrációjától, a reakció hőmérsékletétől és a kiindulási anyagok reakcióképességétől függ. Ha a reakciót az előnyös hőmérsékleten, körülbelül 25 °C hőmérsékleten végezzük, akkor a reakció általában 30-60 perc alatt lejátszódik. E reakcióban akkor érhetjük el a legmagasabb termelést, ha a halogén-metil-észterre számítva molárisán legalább azonos mennyiségű tetraalkil-ammónium-sót használunk. Alkalmazhatjuk e sót 10-20%-nyi feleslegben is, anélkül, hogy a kapott termék minősége számottevően változna. A reakció befejeztével az oldószert - általában csökkentett nyomáson - ledesztilláljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. A penicillánsav-tetraalkil-ammónium-sókat és a penicillánsav-szulfon-halogón-metil-észtereket az alábbiakban részletesen leirt eljárásokkal állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás másik előnyös kivitelezési változata szerint valamely (VI) általános képletű, ahol X és Y jelentése a fenti, penicillánsav-halogén-metil-észtert valamely (VII) általános képletü, ahol R3 jelentése a fenti, vegyületeknek molárisán legalább azonos mennyiségével reagáltatunk. A reakciót valamely semleges oldószerben végezzük, amely oldószernek jól kell oldania a reagenseket, anélkül, hogy a reagensekkel vagy a termékkel a reakció körülményei között számottevő mértékben reagálna. Előnyösen acetont használunk, bár használhatunk más, erősen poláros, vízzel elegyíthető, aprotikus oldószereket, mint például dimetil-formamidot vagy hexametil-foszforsav-amidot is. A reakció időtartama a reagensek koncentrációjától, a reakció hőmérsékletétől és a kiindulási anyagok reakcióképességétől függ. A reakcióL 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen körülbelül 25 UC és körülbelül 60 UC közötti hőmérsékleten végezzük. Az előnyös hőmérséklet-tartományban a reakció körülbelül 1/2 óra és 4 óra közötti időtartam alatt megy végbe. Kényelmi okokból a reakciót gyakran úgy végezzük, hogy a reakcióelegyet éjszakán át állni hagyjuk, ezáltal a termék minősége nem romlik. A reakció befejeztével a reakcióelegyet vízzel és valamely, a vízzel nem elegyedő oldószerrel hígítjuk. A szerves részről az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk. Mint fent említettük, a 2 044 225 számú nagybritanniai szabadalmi bejelentés kitanitást tartalmaz arra nézve, hogy a jelen találmány szerinti eljárással is előállított penicillánsav-szulfon-halogén-metil-észtereket különböző ű-laktámvázas antibiotikumokkal olyan termékké lehet kapcsolni, amelyek in vivo körülmények között baktériumellenes hatást mutatnak azáltal, hogy a szervezetben felszívódnak, majd elhidrolizálnak, és igy a hidrolízis eredményeképpen a vérben és a szövetekben a penicillánsav-szulfon és a ü-laktámvázas antibiotikum magas koncentrációja alakul ki. Ezenkívül az említett nagybritanniai bejelentés azt is leírja, hogyan lehet a penicillánsav-szulfon és a íi-laktámvázas antibiotikum kapcsolásával kapott terméket alkalmazni. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. Az NMR-spektrumokat deutero-kloroformban (CDCta), 60 MHz-nél vettük fel. A csúcsok kémiai eltolódás értékeit ppm-egységekben adjuk meg tetrametil-szilánra vagy 2,2-dimetil-2-szilapentán-5-szulfonsav-nátrium-sóra vonatkoztatva. A csúcsok alakjára nézve az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk: s : szinglett, d : dublett, t : triplett, q : kvartett, m : multiplett. 1. példa 6-(2,2-Dimetil-5-o.xo-4-fenil-l-imidazolidinil)-penicillánsav-klórmeti)-észter [ (I) általános képletü vegyulet] 1,56 g 6-(2,2-dimetil-5-oxo-4-fenil-l-imidazolidinill-penicillánsav [J. Org. Chem., 31, 897 (1966)1 20 ml diklór-metán és 20 ml víz kétfázisú elegyével készült szuszpenziójának pH-ját tetrabutil-ammónium-hidroxiddal 8,5-re állítjuk. A szerves részt elválasztjuk és a vizes részt kétszer 20 ml diklór-metánnal mossuk. Az egyesitett szerves részeket nát-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
