196408. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-imidazo-kinazolinok és ilyen vegyületeket tartalmazó szívműködés-stimulátorok előállítására

g

196408

10

4. példa

7- (1-metü-l ,2,4-triazol-5-il)-1,2,3,5- -tetrahidro-imidazo[ 2, l-b]kinazolin-2- -(lH)-on . H2O

0,38 g l-metil-l,2,4-triazol 20 ml tetrahidrofuránban készült, kevert oldatához, nitrogén-atmoszférában, -70 °C-on 6,6 ml 1,6 mólos, hexános, butil-litium-oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 óráig -70 °C-on keverjük, és a fehér szuszpenzióhoz 4,1 g vízmentes cinkklorid, 20 ml tetrahidrofuránban készült oldatát adjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 1,33 g 7-jód-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-ont, 0,05 g tetrakisz(trifenil-foszfin)-pallédium(0)-ot adunk hozzá, és 6 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A lehűtött oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot diklórmetán-metanol 9 : 1 arányú (200 ml) elegy, és 10 g etilén-diamin-tetraecetsav-dinátriumsó vizes oldata (200 ml) között megosztjuk. A vizes fázist diklórmetán-metanol (9 : 1) (2 x 150

ml) eleggyel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat magnéziumszulfáton megszáritjuk, vákuumban bepároljuk, és a kapott szilárd maradékot szilikagélen (Merck .MK 60.9385") 90 : 10 : 1 arányú kloroform-meta- 5 nol-vizes ammónia (fs. 0,880), eluens alkalmazásával kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat egyesitjük, és bepároljuk, 0,36 g terméket kapunk, amelyet kloroform-metanol oldószerelegyből átkristályositunk. 0,16 g ki- 10 vánt terméket kapunk, o.p.: 340-343 °C.

Elemanalízis a C13H12N6O.H2O képlet alapján:Számított: C 54,5; H 4,9; N 29,4;

Mórt: C 54,7; H 4,3; N 28,9.

15

5. és 6. példa

A 4. példa eljárása szerint a megfelelően 20 szubsztituált 7-jód-l,2,3,5-tetrahidro-imidazo[2,l-b]kinazolin-2-(lH)-onból, . l-metil-1,2,4- -triazol-5-il-cinkkloridból és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(0)-ból kiindulva az alábbi (I) általános képletű vegyületeket ál- 25 lítjuk elő (R3, R4 = H):

Példa

R

R1

Izolált forma

Analizis%

szám

(9-helyzetű)

és o.p.

(számított zárójelben)

C

H

N

5-CH3-H

szabad bázis

57,4

4,7

28,8

0,5 H2

O, 215°

(57,7

5,2

28,8)

6-H-CH3

szabad bázis

56,0

5,0

28,0

monohidrát,

285°

(56,0

4,7

28,0)

7. példa 40

7- (2,4-Dimetil-imidazol-1—il)— 1,2,3,5-tetrahidro-imidazo [ 2,1-b ] kinazolin-2 (1H )-on . 1,75 H2O

45

0,42 g metil-N-[2-amino-5-(2,4-dimetil-imidazol-l-il)-benzil]-glicinát, és 0,159 g cián-bromid elegyét 72 óráig 5 ml etanolban visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és a kapott 50 szuszpenziót 0,06 g nátriumhidroxid 3. ml vízben készült .oldatával reagáltatjuk. A szilárd anyag feloldódik, majd 2 óra múlva szobahőmérsékleten szilárd anyag válik ki, amelyet leszűrünk és 5 ml etanollal mosunk. 0,19 55 g kívánt terméket kapunk, o.p.: 324-328 °C.

Elemanalízis a Ci5Hi5Ns0.1,75 H2O képlet alapján;

Számított: C 57,6; H 6,0; N 22,4;

Mért: C 57,6; H 5,0; N 22,4.

8. és 9. példa

A 7. példa eljárása szerint megfelelően szubsztituált metil-N-benzil-glicinát-szárraazékból (8. példa) vagy etil-N-benzil-glicinátszármazékból (9. példa) kiindulva ciánbromid alkalmazásával a reakcióelegyet etanolban visszafolyatás mellett forralva, majd szobahőmérsékleten vizes nátriumhidroxiddal reagáltatva az alábbi, a 7. példával analóg vegyületeket állítjuk elő (R1, R4 = H):

Példa Hét képlete R Izolált forma Analízist

szám és o.p. (elvi érték zárójelben)

C H N

8 (8) -H szabad bázis 54,6 3,9 31,9

0,5 H2O (54,7 4,2 31,9)

6