196406. lajstromszámú szabadalom • Eljárás karbociklikus purin nuikleozidok származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

9

196406

10

oldatot n-hexánhoz csepegtetjük, fehér port kapunk.

N'MR (60 MHz, CDCb): 4 = 1,87-2,70 (5H, m, H2’, Hl’, 115’), 3,20-3,40 (211, m, 116’),

3,43 (3H, s, ClbOCHz), 3,80 (3H, s), 4,30-4,57 (111, m, H3’), 4,87-5,10 (1H, m, Hl’), 5,47 (211, s, CH3OCH2-N), 6,73-6,97 (2H, m), 7,17-7,53 (12H, m), 7,73 (111, s), 7,98 (111, s) ppm.

5. példa

1-[(1R, 3S, 4R)-4-(Monometoxi-tritiloxi)-metil-3-hidroxi-ciklopentén-l-il]-(4--karbanioil-5-aminoimidazol)

6,1 g (10,7 mmól) 4. példa szerinti vegyületet 490 ml etanolban oldunk és visszafolyatás közben gyorsan melegített 130 ml mól/1 vizes nétrium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet további 40 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az olajos maradékot 200 ml kloroformban oldjuk. Kétszer 100 ml vízzel, majd kétszer 100 ml 0,1 mól/1 TEAB pufferrel, végül 100 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, majd vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott szirupot szilikagélen CHCb/MeOH 100 : : 1-20 : 1 eluenssel kromatográfiásan tisztítjuk, amelynek során 3,2 g terméket kapunk színtelen üvegszerű anyag formájában. A termék kloroformos oldatát n-pentánba csepegtetve kevertetés közben fehér port kapunk.

Elemanalízis a C30H32M4O4 x 0,5 H2O összegképlet alapján (mólsúly: 521,616): számolt: C 69,08% H 6,38%

N 10,74%;

talált: C 69,14% H 6,09%

N 10,54%.

NMR (100 MHz, CDCb): 5 = 1,36-2,52 (5H, m), 3,00-3,40 (3H, m, H6\ OH), 3,77 (3H, s),

4,12-4,60 (2H, m, Hl’, H3’), 4,80-5,28 (2H, bs, NH2), 5,64-6,44 (2H, bs, NH2), 6,76-6,94 <3H, m), 7,14-7,48 (12H, m) ppm.

6. példa

1—í (IR, 3S, 4R)-4-Hidroxí-metíl-3-hidroxi-ciklopentán-l-il]-(4-karbamoíl-5-aminoimidazol)

2,3 g (4,4 mmól) 5. példa szerinti vegyületet 50 ml 80%-os ecetsavban oldunk és az oldatot 7 órán keresztül 40 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk és azeotropos desztillációval toluollal majd etanollal vízmentesítjük. A maradékot 12 ml etanolban oldjuk, keverés közben 100 ml n-hexán/éter 1 : 1 elegyet csepegte-G

tünk hozzá. A kapott szirupot Cia szilikagélen víz és 50%-os acetonos víz eluenssel kromatografáljuk. A maradékot csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etanolbói átkristályosíLjuk. így 0,93 g cím szerinti te -niéket kapunk, amelynek olvadáspontja 162-163 °C.

Xu» (am): (HzO); 234 (sh), 268

(HM; 244, 269 (0H-); 267,5.

NMR (60 MHz, DMSO-ds+DzO): 4 = 1,67-2,67 (5H, m), 3,43-3,60 (2H, m, H6’), 3,90-5,00 (2H, m), 7,23 (1H, s, Hz);

(DMSO-de): 5,77 (2H, bs, NH2), 6,63 (2H, bs, NH2) ppm.

Elemanalizis C10H1EN4O3 összegképlet alapján (mólsúly 240,262):

számolt: C 49,99% H 6,71%

N. 23,22%;

talált: C 49,32% H 6,34%

N 22,92%.

7. példa

1-[(1R, 3S, 4R)-4-(Monometoxi-tritiloxi)-metil-3-hidroxi-ciklopentán-l-il]-[4- -karbamoil-5-(N-benzoil-S-metil-izotiokarbamoil)-aminoimidazol], (a) eljárás

0,88 g (1,7 mnióL) 5. példa szerinti terméket 25 ml vízmentes acetonban oldunk és visszafolyatás közben 260 /ul (1,9 mmól) benzoil-izotiocianát 8 ml acetonban felvett oldatát csepegtetjük hozzá 10 perc alatt, majd 50 percen keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a visszamaradó vílágossárga üvegszerű terméket szilikagélen CHCb/MeOH 50 : 1-30 : 1 eluenssel tisztítjuk, amelynek sorén 0,87 g világossárga üvegszerű terméket kapunk.

0,84 g (1,2 mmól) fenti termékhez kevés acetont adunk, és a kapott szirupot 12,5 ml 0,2 N NaOH hozzáadásával hanghatás segítségével homogenizáljuk. Ezután 130 pl (1,4 mmól) dimetil-szulfátot adunk hozzá keverés közben, majd 1 órán keresztül szobahőmérsékleten intenziven keverjük. Ezután kétszer 15 ml CHCb-mal kirázzuk, a szerves fázist háromszor 15 ml 0,1 mól/1 TEAB pufferrel és 20 ml telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen CHCb/MeOH 100 : 1- -60 : 1 eluenssel kromatografáljuk. A kapott üvegszerű termékhez kevés diklórmetánt adunk, az elegyet cseppenként hexánhoz adagoljuk és a kapott csapadékot centrifugálássál összegyűjtjük. Szárítás után 400 mg cím szerinti terméket kapunk por alakjában. Elemanalizis a C39H39N5O5S összegképlet alapján (mólsúly: 689,835): számolt: C 67,90% H 5,70%

N 10,15%;

5

10

15

20

25

30

35

40

45

5C

55

60

65