196405. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-amino-purin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 196405 12 ismerteti) elegyét vízsugárszivattyú alkalmazásával 1 órán át 155 °C hőmérsékleten melegítjük. A kapott reakcióelegyet feloldjuk diklór-metánban és szilikagél-oszlopon abszorbeáljuk. 2,8 1 2%-os metanol/diklór-metán eleggyel végzett eluálás után a második 1,4 1 eluátumot bepároljuk, így a terméket kapjuk. A kapott terméket kétszer tisztítjuk oszlopkromatográfiásan, a kivánt vegyületet etil-acetát/éter 1 : 2 elegyével eluáljuk. A kapott terméket feloldjuk 30%-os vizes metil-amin oldatban és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert bepárlással eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot metanolból átkristályositjuk, igy a cím szerinti vegyületet kapjuk. Az elemanalizis, az UV- és az lH-NMR-spektrum a vegyület szerkezetét igazolja. Elamanalizis: számított: C 37,50; H 4,72; N 32,80%; kapott: C 37,45; H 4,72; N 32,67%. 4. példa 2-[(2,6-Diamino-8-bróm-9H-purin-9-il)-metoxi]-l,3-propándiol előállítása. 2,50 g (9,83 mmól) 2,6-diamino-9-[2- -hidroxi-l-(hidroxi-metil)-etoxi-metil]-9//-purinnak 135 ml vizben készített oldatához 1,5 óra alatt cseppenként hozzáadunk 60 ml brómos vizet. Az oldatot 1,25 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a feleslegben lévő bróm eltávolítására 30 percig forgó rendszerű bepárlóberendezésbe visszük. A kapott oldatot lehűtjük és pH-értékét tömény ammóniuni-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be, majd 2 napig 6 °C hőmérsékleten tároljuk. A kiváló csapadékot kiszűrjük a lehűlt reakcióelegyböl, így a cím szerinti terméket halványsárga porként kapjuk, op.: 225-228 °C (olvadás előtt fokozatos sötétedés). Az elemanalizis, az UV- és az 1H-NMR-spektrum a vegyület szerkezetét igazolja. 5. példa 2-[(2,6,8-Triamino-9H-purin-9-il)-metoxi]-l,3-propándiol előállítása 1,153 g (3,46 mmól) 2-[(2,6-diamino-8- -bróm-9//-purin-9-il)-metoxi]-l,3-propándiol és 300 ml telített metanolos ammónia-oldat elegyét 18 órán át Parr-berendezésben melegítjük 125 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet szilikagél-oszlopon tisztítjuk eluálószerként metanol/diklór-metán gradienst (10 ----V 40%) alkalmazunk, igy halványbarna szilárd anyagot kapunk. A kapott szilárd anyagot acetonitril/metanol elegyböl átkristályositjuk, igy a cím szerinti vegyületet halványbarna porként kapjuk, op.: 206-208 °C. Az elemanalizis, az UV- és az 1H-NMR-spektrum a vegyület szerkezetét igazolja. A következő példák gyógyászati készítmények előállítását mutatják be, hatóanyagként az (1) általános képletű vegyületeket, például az 1. példa szerinti vegyületet alkalmazzuk. 6. példa Tabletta előállítása hatóanyag 200 mg lak tóz 235 mg keményítő 50 mg polivinil-pirrolidon 50 mg magnézium-sztearát 5 mg 500 mg A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és a keményítővel és a polivinil-pirrolidon-oldattal nedvesen granuláljuk. A kapott granulátumokat megszáritjuk, átszitáljuk, összekeverjük a magnézium-sztearáttal és sajtoljuk. 7. példa Kapszulák előállítása hatóanyag 200 mg laktóz 184 mg nátrium-keményi tő-glikollát 8 mg polivinil-pirrolidon 6 mg magnézium-sztearát 2 mg A hatóanyagot összekeverjük a laktózzal és a nátrium-keményitö-glikolláttal és a polivinil-pirrolidon-oldattal nedvesen granuláljuk. A kapott • granulátumokat szárítjuk, átszitáljuk, összekeverjük a magnézium-sztearáttal és kemény zselatin kapszulákba töltjük. 8. példa Krém előállítása hatóanyag 5,00 g glicerin 2,00 g cetosztearil-alkohol 6,75 g nátrium-lauril-szulfát 0,75 g fehér lágy paraffin 12,50 g folyékony paraffin 5,00 g klór-krezol 0,10 g tisztitott víz 100 gig A hatóanyagot feloldjuk a tisztított víz és a glicerin elegyében és az oldatot 70 °C-ra melegítjük. A többi komponenst együtt 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
