196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
61 196403 62 9-Amino-2,3-dihidro-2-(2-propinil)-5-(2- -metil-propil)-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-metil-propil, Rb = 2-propinil] előállítása . a) A végtermék előállítása 0,395 g nátrium-hidrid (hexánnal előmosott 55 tőmegX-os olajos diszperzió) 5 ml dimetil-szulíoxiddal készített szuszpenziójához lassú ütemben 2,0 g, az 57. példa b) pontja szerint kapott termék 20 ml meleg (35 °C-os) dimetil-szulíoxiddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 35 °C-on keverjük, majd 1,04 ml 80%-os toluolos 2-propinil-bromid oldat és 5 ml dimetil-szulfoxid elegyébe öntjük. A reakcióelegyet 2 órán át 35 °C-on tartjuk, ezután szobahőmérsékletre hűtjük, és hig vizes ammónium-klorid oldatba öntjük. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel és vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : : hexán elegyet használunk. A terméket etil-acetát és hexán elegyéból étkristályosítjuk. 0,55 g (24%) fehér, szilárd, 198-199 °C-on olvadó anyagot kapunk. Rf = 0,62 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a CisHisNsO képlet alapján: számított: C: 73,89%, H: 6,53%, N: 14,32%; talált: C: 73,45%, H: 6,50%, N: 13,99%. b) 9-Amino-5-(2-metil-propil)-2,3-dihidro-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X'= N, n = 1, Ra = 2- -metil-propil, Rb = H] előállítása 1,0 g, a 28. példa a) pontja szerint kapott terméket 40 ml trifluor-ecetsavban oldunk. Az oldatot 1,5 órán át 40 °C-on keverjük, majd az illékony anyagokat lepároljuk, és a maradékot etil-acetát és vizes metanolos nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, bepároljuk, és a maradékot éjszakán át igen kis nyomáson szárítjuk. 0,35 g (44%) terméket kapunk. 57. példa 58. példa 9-Amino-2-(ciklopropil-metil)-2,3-dihidro-5-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = propil, Rb = ciklopropil-metil] előállítása a) A végtermék előállítása A 7. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,3 g, az 58. példa d) pontja szerint előállított enaminból indulunk ki, és 0,22 g nátrium-hidridet (55 tőmeg%-os olajos dizsperzió), 7,5 ml tetrahidrofuránt, 1,01 g kadmium-kloridot és 5 ml toluolt használunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 7. példa a) pontjában leirt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 2 : 3 térfogatarányú etil-acetát : : hexán elegyet használunk. A terméket terc-butil-metil-éterból átkristályositjuk. 1,02 g (79%) 128-130 °C-on olvadó terméket kapunk. R í = 0,48 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a CisH2ih'30 képlet alapján: számi tott: C: 72,75%, N: 14,14%; H: 7,18%, talált: C: 72,70%, N: 14,16%. H: 7,10%, b) 3-( l-Propenil)-2-amino-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = = (la) általános képletű csoport, Ra = 1- -propenil) előállítása A 43. példa b) pontjában leirtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 6,14 ml 1-bróm-propénból (Er és Z-izomerek elegye) és 3,5 g, a 35. példa b) pontja szerint előállított 3-jód-2-amino-benzonitrilból indulunk ki. és 1,92 g magnéziumot, 16,15 g cink-bromidot, 0,42 g dikIór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-paIládium(II)-t és 47 ml tetrahidrofuránt használunk fel. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 43. példa b) pontjában leirt módon elkülönitjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 3 : 17 térfogatarányú etil— -acetát : hexán elegyet használunk. 2,20 g (97%) halványsárga, olajos terméket kapunk. Rf = 0,32 (szilikagélen 3 : 17 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). c) 3-Propil-2-amino-benzonitril [(IV) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, Ra = propil} előállítása 2,20 g. az 53. példa b) lépése szerint kapott terméket 25 ml etanolban, 0,176 g 10 tomeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében körülbelül 3 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogénezünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. Az olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. 2,20 g (98%) szilárd anyagot kapunk; op.: kb. 33 °C. Rf = 0,38 (szilikagélen 3 : 17 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 32
