196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
55 196403 56 a 44. példa b) lépése szerint előállított termékből indulunk ki, 5,25 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidint, 100 ml acetonitrilt és 20 ml toluolt használunk, és a reakcióelegyhez katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsavat is adunk. A reakció lezajlása után a nyers terméket a 10. példa f) pontjában leirt módon elkülönítjük, és szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : : hexán elegyet használunk. 1,72 g (32%) terméket kapunk; Rf = 0,09 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). 45. példa 9-Amino-2,3-dihidro-2-propil-5-(2-propil)-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = .. = 2-propil, Rb = propil] előállítása 0,74 g, a 44. példa a) pontja szerint előállított terméket Parr készülékben, 20 ml etanolban, 0,10 g 5 tömeg%-os palládium/csontszén katalizátor jelenlétében körülbelül 3 atmoszféra hidrogénnyomáson hidrogénezünk. 1,5 óra elteltével az elegyet szűrjük, és a szürletet bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. A terméket terc-butil-metil-éterböl étkristályosítjuk. 0,42 g (57%) fehér, tűkristályos, 177-178 °C-on olvadó anyagot kapunk. Rf = 0,37 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a C17H21N3O képlet alapján: számitott: C: 72,06%, H: 7,47%, N: 14,83%; talált: C: 71,61%, H: 7,42%, N: 14,92%. 46. példa 9-Amino-2,3-dihidro-5-(2-metil-l-propenil)-2-prppil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-metil-l-propenil, Rb = propil] előállítása a) A végtermék előéllitása 1,31 g nátrium-hidrid (tetrahidrofuránnal mosott 55%-os olajos diszperzió) 30 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os szuszpenziójához több részletben 8,08 g, a 46. példa b) pontja szerint előállított enamint adunk. Az enamin beadagolása után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 30 percig keverjük, majd 1 ml dimetil-formamidot és 6,02 g kadmium-kloridot adunk hozzá. Az elegyet forrásig melegítjük, lassú ütemben 30 ml toluolt adunk hozzá, és 1 órári ét keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az eler gyet szobahőmérsékletre hűtjük, és telített vizes ammónium-klorid oldatot, majd vizes dinétrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldatot adunk hozzá. Az elegyet vizes nátrium-hidrogén-karbonét oldattal ph = 8 értékre lúgositjuk, ezután etil-acetát és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, bepéroljuk, és a nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : metilén-klorid elegyet használunk. A terméket etil-acetát és terc-butil-metil-éter elegyéböl átkristályositjuk. 3,67 g (45%) 219- -220 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = = 0,29 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a C1SH21N3O képlet alapján: számított:. C: 73,19%, N: 14,23%; H: 7,17% talált: C: 72,85%, N: 13,57%. H: 7,12% b) 2-(l-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(2-metil-l-propenil)-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-metil-l-propenil, Rb = propil] előállítása 17,43 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinonból 3 liter acetonitrilben az 1. példa e) pontja szerint előállított 1-propil-2,4-dioxo-pirrolidincnt 30 ml toluolban oldunk, és az oldatot 1 óra alatt 6,5 g, a 43. példa b) pontja szerint előállított termék és 0,22 g p-toluol-szulfonsav 30 ml toluollal készített, forrásban lévő oldatába csepegtetjük. A képződött vizet Dean-Stark vízelválasztó feltétben távolítjuk el. 4 órás forralás után a toluol fölöslegét lepároljuk, és a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük. A kivált enamint leszűrjük; 6,12 g szilárd terméket kapunk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. Újabb 1,44 g terméket kapunk; az. összhozam tehát 68%. Rf = 0,11 (szilikagélen 1 : 1 térfcgatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). 47-56. példa A 43, példában leírt eljárással állítjuk elő a VIII, táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket - a képletben A (la) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 29
