196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
49 196403 50 5,0 g, a 31. példa e) pontja szerint kapott termék, 4,0 g 4,4-dimetil-l,3-ciklopentán-dion (a 4 546 104 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított vegyület), 0,15 g p-toluol-szulfonsav és 25 ml toluol elegyet visszafolyatás közben forraljuk, miközben a képződött vizet Dean-Stark vizelválasztó feltétben eltávolítjuk. 24 óra elteltével a toluol fölöslegét lepároljuk, és a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük. A maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, az etil-acetátos fázist vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 3,90 g (48%) sárga, szilárd enamint kapunk. Re = 0,39 (szilikagélen etil-acetáttal futtatva). c) 9-Amino-5-bróm-2,3-dihidro-2-(2-propenil)-ciklopenta[b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = CH, n = 1, Ra = Br, Rb = 2-propenil] előállítása 0,59 g nátrium-hidrid (55 tömeg%-os olajos diszperzió) 3 ml tetrahidrofuránnal készített, 0 °C-os szuszpenziójához 3,90 g, a 36. példa b) pontja szerint kapott termék 10 ml tetrahidrofuránnal és 1 ml dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Az elegyet lassú ütemben, keverés közben, 45 perc alatt szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 2,70 g kadmium-kloridot adunk hozzá, és enyhe forrásig melegítjük. Az elegyhez lassú ütemben 10 ml toluolt adunk, majd további 4 órán át 110 °C-os fürdőn melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és etil-acetát és vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldat között megoszlatjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 3,24 g (83%) sárga, szilárd terméket kapunk. Rf = 0,45 . (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). 37. példa 9-Amino-2,3-dihidro-5-(2,2-dimetil-propil)-2-(2-propenil)-ciklopenta[b]kinolin-1-on ((I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = = CH, n = .1, Ra = 2,2-dimetil-propil, Rb = 2-propenil] előállítása A 36. példa a) pontjában leírtak szerint járunk el, de 2-metil-propil-magnézium-klorid helyett 28,0 ml 2,0 mólos éteres 2,2-dimetil-propil-magnézium-bromid oldatot használunk. A nyers terméket a 36. példa a) pontjában leírt módon külónitjük el, majd szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : : hexán elegyet használunk. A terméket terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályosítjuk. 0,83 g (49%) cserszinű, szilárd, 137-138 °C-on olvadó terméket kapunk. Rf = = 0,47 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil=ácetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a C20H24N2O képlet alapján: számított: C: 77,89%, H: 7,84%, N: 9,08%; talált: C: 77,70%, H: 7,82%, N: 8,98%. 38. példa 9-Amino-2,3-dihidro-5-fenil-2-propil-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = fenil, Rb = propil] előállítása 0,22 g, frissen mosott 55 tőraeg%-os olajos nátrium-hidrid diszperzió 15 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához több részletben 0,80 g, a 31. példa g) pontja szerint kapott bróm-kinolin-vegyületet adunk. A sűrű, sárga szuszpenziót 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegybe 0,53 ml trifluor-ecetsav-anhidridet csepegtetünk. A kapott oldatot 10 percig keverjük. 5,63 g cink-bromid 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 12,5 ml 2,0 mólos éteres fénil-magnézium-bromid oldatot adunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kapott, fenil-cink-bromídot tartalmazó szuszpenzióhoz 0,09 g diklór-[l,l’-bisz(difenil-foszfino)-ferrocén]-palládium(II)-t adunk, és a keverést még 5 percig folytatjuk. Az így kapott elegyhez hozzáadjuk a fentiek szerint előállított, N- (trif luor-acetil )-5-b róm-kinolin-ve g yületet tartalmazó oldatot. A reakcióelegyet 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd lassú ütemben telített vizes ammónium-klorid oldatot, ezután etil-acetátot adunk hozzá. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, telitett vizes dinátrium-etilén-díamin-tetraecetsav oldattal, majd vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, és szilikagéllel fedett kis diatómaföld-párnán (Celite) átszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A kapott barna, szilárd maradékot 6 ml metanolban oldjuk, és ' az oldathoz 0,32 g porított kálium-hidroxidot adunk. Az oldatot 7 órán át 60 °C-on keverjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : tetrahidrofurán elegy és víz között raegoszlatjuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel, majd vizes nátrium-klorid oldattal 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 26
