196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
37 196403 38 26. példa 9-Amino-2-benzil-2,3- dihidro-5- (2- metil-propil)-pirrolo[3,4-b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-metil-propil, Rb = benzil] előállítása a) A végtermék előállítása 1,15 g, a 26. példa f) pontjában leirt módon előállított enamint a 7. példa a) pontjában közöltek szerint 0,172 g nátrium-hidriddel (55 tömegX-os ásványolajos diszperzió) reagáltatunk tetrahidrofurános közegben. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd 7,63 g kadmium-kloridot adunk hozzá, és az elegyet forrásig melegítjük. Ékkor az elegyhez néhány ml toluolt adunk, és még 40 percig 100 °C-os fürdőn forraljuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, telített vizes dinátrium-etilén-diamin-tetraecetsav oldatöt adunk hozzá, és a nyers terméket a 7. példa a) pontjában leirt módon elkülönítjük. A nyers terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk, eluálószerként 1 : 4 térfogatarányú etil-acetát : metilén-klorid elegyet használunk. A terméket etil-acetátból átkristályositjuk. 1,11 g (96%) cim szerinti terméket kapunk; a fehér szilárd anyag 167-170 °C-on olvad. Rf = 0,55 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). Elemzés a C22H23N3O képlet alapján: számított: C: 76,49X, H: 6,7IX, N: 12.16X; talált: C: 76,35X, H: 6,68X, N: 12,08%, b) Etü-N-(etoxi-karbonil-acetil)-N-benzíl-glicinát előállítása 8 g etil-N-behzil-glicinát 4 ml tetrahidrofurán és 42 ml dietil-éter elegyével készített, 0 °C-os oldatához párhuzamosan 5,72 g kálium-karbonát 20 ml vízzel készített oldatát és 6,54 g etil-malonil-klorid 20 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk. A reagensek beadagolása után az elegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A fázisokat elválasztjuk egymástól. A szerves fázist vizes nátrium-klórid oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. 12,5 g (98,8%) viszkózus, olajos terméket kapunk. c) l-Benzil-3-karbetoxi-2,4-pirrolidinon előállítása 6,4 ml 1 mólos etanolos nátrium-klorid oldatba szobahőmérsékletén, 2 óra alatt 2,0 g, a 26. példa b) pontja szerint előállított termék 13 ml toluollal készített oldatát csepegtetjük. Az oldat beadagolása után az elegyet 4,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 10 ml vizet adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a szerves fázist négyszer 30 ml vizzel mossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, és 6 N vizes sósavoldattal körülbelül pH 1 értékre savanyítjuk. A kivált fehér csapadékot háromszor 50 ml metilén-kloriddal kivonjuk. Az oldatot vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az illékony anyagokat lepároljuk. Maradékként 1,37 g (81%) fehér, szilárd terméket kapunk. d) 2-(l-Benzil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(hidroxi-metil)-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = hidroxi-metil, Rb = benzil] előállítása 0,75 g, a 26. példa c) pontja szerint kapott terméket 1Q0 ml acetonitrilben, a reakcióelegy forráspontján dekarboxilezünk. A dekarboxilezést az 1. példa e) pontjában az l-propil-2,4-dioxo-pirrolidin előállításával kapcsolatban leírt körülmények között végezzük. A frissen készített l-benzil-2,4-dioxo-pirrolidint a 2. példa f) pontjában leírt körülmények között 0,35 g 2-amíno-3-(hidroxi-metil)-benzonitrillel (a 2. példa e) pontjában leírt módon előállított vegyület) reagálhatjuk. A terméket a 2. példa f) pontjában közöltek szerint különítjük el. 0,8 g (100%) olajos-gumiszerű terméket kapunk. .Rí = 0,13 (szilikagélen 3 : 2 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). e) 2-(l-Benzil-2-oxo-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(klór-metil)-benzonitril [(Ila) általános képletű vegyület, A’ = (la) általános képletű csoport, X = N, n = l, Ra = = klór-metil, Rb = benzil] előállítása 0,8 g, a 26. példa d) pontja szerint kapott terméket a 2. példa g) lépésében leírt körülmények között 25 ml metilén-kloridban 0,72 g trifenil-foszfinnal és 2,41 ml szén-tetrakloriddal reagáltatunk. 20 óra elteltével az elegyhez újabb 0,13 g trifenil-foszfint adunk, és még 7 órán át keverjük. A nyers terméket a 2. példa g) pontjában leírtak szerint különítjük el, majd 1 : 1 térfogatarányú metilén-klorid : hexán elegyből átkristályosítjuk. 0,400. g (48%) terméket kapunk. Rf = = 0,08 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarényú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). f) 2-(l-Benzil-2-oxó-3-pirrolin-4-il)-amino-3-(2-metü-propil)-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = 2-metil-propil, Rb = benzil] előállítása 0,39 g, a 26. példa e) pontja szerint kapott enamin és 0,078 g vízmentes cink-bro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
