196403. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kondenzált triciklusos, heterociklusos vegyületek és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
23 196403 24 hőmérsékletén keverjük. Ezután az elegyet lehűtjük, és keverés közben 400 ml jeges vízbe öntjük. A kivált nyers, narancsvőrős szilárd anyagot etil-acetáttal kivonjuk. Az etil-acetátos fázist vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd kisméretű szilikagél lapon átszűrjük. Az elkülönített terméket terc-butil-metil-éter és hexán elegyéből átkristályositjuk. 5,51 g (66%) narancsvörös, szilárd anyagot kapunk; o.p.: 119-121 °C. Rf = 0,31 (szilikagélen 1 : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). d) 7-Pentil-izatin-3-oxim előállítása 5,51 g, a 10. példa c) pontja szerint előállított izatin-származék 20 ml etanollal készített szuszpenzióját enyhén melegítjük, és a szuszpenzióhoz 2,47 g hidroxil-amin-hidroklorid 10 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 10 perc alatt, keverés közben körülbelül 80 °C-ra melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és további 30 percig keverjük. A kivált sárga, szilárd anyagot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 4,50 g (76%) pelyhes, porszerű, sárga terméket kapunk. Rf = 0,16 (szilikagélen 2 : : 3 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegygyel futtatva). e) 2-Amino-3-pentil-benzonitril [(IV) általános képletű vegyüíet, Ra = pentil, A ~ (la) általános képletű csoport] előállítása • 1,11 g fómnátriumot 10 ml metanollal reagáltatunk. A metanol fölöslegét igen kis nyomáson lepároljuk, és a maradékként kapott nátrium-metoxidot 140 °C-ra melegítjük. A maradékot 10 ml dietilén-glikolban szuszpendáljuk, ezután 4,50 g, a 10. példa d) lépése szerint kapott izatin-oximot adunk hozzá. Az elegyet gyors ütemben 195 ± 10 °C-ra melegítjük, 30 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd ázobahómérsékletre hűtjük, és etil-acetát és viz között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, és 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : éter eleggyel háromszor extrahéljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A bíborvörös, olajos maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként 1 : 9 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 2,17 g (59%) barna, olajos terméket kapunk. Rf = 0,60 (szilikagélen 1 : 1 térfogatarányú etil-acetát : hexán eleggyel futtatva). f) 2- (1-Propil-2-oxo-3-pirrolin-4-il )-amino-3-pentil-benzonitril [(II) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = N, n = 1, Ra = = pentil, Rb = propil] előállítása 1,88 g 3-karbetoxi-l-propil-2,4-dioxo-pirrolidinböl és 400 ml acetonitrilböl az 1. példa e) pontja szerint előállított 1-propil-' -2,4-dioxo-pirrolidint 3 ml toluolban oldunk-, és ezt az oldatot 0,83 g, a 10. példa e) lépése szerint kapott 2-amino-3-pentil-benzonitril és katalitikus mennyiségű p-toluol-szulfonsav 5 ml toluollal készített, forrásban lévő oldatába csepegtetjük. Az elegyet Dean-Stark vizelválasztó feltéttel ellátott készülékben forraljuk. Az l-propil-2,4-dioxo-pirrolidin beadagolása után, ami körülbelül 45 percet igényel, az elegyet 3 órán át visszafolyatás és vízelválasztás közben forraljuk. A toluol fölöslegét lepároljuk, és a maradékot szobahőmérsékletre hűtjük. A maradékot etil-acetát és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldat között megoszlatjuk, és a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist etil-acetáttal ismét extraháljuk. A szerves fázisokat egyesitjük, vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A barna, olajos maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 : 2 térfogatarányú etil-acetát : hexán elegyet használunk. 1,12 g (82%) cím szerinti terméket kapunk; a sűrű gumiszerű anyag állás közben lassan megszilárdul. Rf = 0,43 (szilikagélen etil-acetáttal futtatva). 11. példa 9-Amino-5-metil-2-(2-propenil)-2,3-dihidro-ciklopenta[b]kinolin-l-on [(I) általános képletű vegyület, A = (la) általános képletű csoport, X = CH, n = 1, Ra = = metil, Rb = 2-propenil előállítása a) A végtermék előállítása 1,53 g, a 11. példa b) pontja szerint előállított enaminhoz nitrogén atmoszférában 1,48 g réz(I)-acetát és 17 ml dimetil-formamid elégyét adjuk. A reakcióedényt 125 °C-ra előmelegített olajfürdőbe merítjük, és az elegyet 3,5 órán át keverjük. Az elegyet lehűtjük, az illékony komponenseket csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékot metilén-klorid és vizes ammónia között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk egymástól, és a vizes fázist inetilén-kló ifid dal újból extraháljuk. A metilén-kloridos fázisokat egyesítjük, a kevés szuszpendált anyagot kiszűrjük, majd magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A kapott 1,04 g barna, szilárd maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 3 : 97 térfogatarányú metanol : metilén-klorid elegyet használunk. 0,34 g (22%) cim szerinti terméket kapunk; op.: 188,5-190 °C. Rf = 0,26 (szilikagélen 3 : 97 térfogatarányú metanol : metilén-klorid eleggyel futtatva). Elemzés a C16H15N2O képlet alapján: számított: C: 76,16%, H: 6,39%, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
