196402. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-amino-pirimido (4,5-g)kinolinok előállítására
7 196402 8 keverhetetlenné válik 100 ml metanolt adunk az iszapos elegyhez. A sósav hozzáadást addig folytatjuk, amíg összesen 200 ml savat nem adagolunk a reakcióelegyhez. A kapott elegyet körülbelül 25 nC-ra melegítjük és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A keveréket négyszer 90 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist 390 ml kloroformmal és 38 ml 50%-os nátriumhidroxid oldattal elegyítjük és így pH értékét 12,6-ra állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 195 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és 15 g vízmentes nátriumszulfáton megszorítjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot egy mechanikus keverövel ellátott 500 ml-es gömblombikba viszszük. A maradékhoz 100 ml metanolt adunk, majd körülbelül 1 óráig visszafolyás mellett forraljuk. Ezután az elegyet 30 percig körülbelül 5 °C-ra hütjük, majd vákuumban leszúrjuk. A szilárd anyagot hideg metanollal mossuk majd nitrogén atmoszférában éjszakán át vákuumban szárítjuk. 27,8 g (termelés 72,9%) transz-(-)-5,5a,- 6,7,8,9,9a,10-oktahidro-6-propil-pirimido(4,5- -g)kinoliri-2-amint kapunk. A vegyidet optikai forgatóképességét metanol oldószer alkalmazásával meghatározzuk: 589 nm = -150° 365 nm = -407,6°. 2. példa Transz-(-)-5,5a,6,7,8,9,9a,10-oktahidro-6--propil-pirimido(4,5-g)-kinolin-2-amin előállítása A. Transz-(-)-oktahidro-7-{[(/4-metil-fe-nil/-szulfonil)-oxi]-metilén}-l-propil-6(2H)-kinolinon 22 literes gömblombikba bemérünk 568,9 g (5,07 mól) kálium-t-butoxidot és 4,1 1 száraz tetrahidrofuránt, majd a szuszpenziót körülbelül -25 °C-ra hűtjük. Ezután a szuszpenzióhoz 15 perc alaLt 500,0 (2,56 mól) (8aR- transz )-(-)-ok tahidro-l-propil-6(2H)-kinolinont adagolunk. Az adagolótölcsért kétszer 30 ml száraz tetrahidrofuránnal átöblitjük, és az elegyet 90 perc alatt hagyjuk körülbelül 12 °C-ra melegedni. Ezután a reakcióelegyet körülbelül 25 °C-ra melegítjük és egy óráig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet ezt követően körülbelül -26 °C-ra hütjük és 30 perc alatt 386,8 g (422 ml, 5,22 mól) etil-formiátot csepegtetünk hozzá. A keveréket éjszakán át körülbelül 0 °C-on állni hagyjuk, majd körülbelül -8 °C-ra hütjük és keverés közben 150,0 g jégecetet adunk hozzá. A sav beadagolás után az elegy pH értéke körülbelül 11. A reakcióelegyet körülbelül -40 °C-ra hütjük és gyorsan 534,3 g (2,8 mól) p-Loluol-szulfonsav-klorid 1610 ml száraz tetrahidrofuránban készült oldatét . adagoljuk hozzá, miközben a hőmérsékletet körülbelül -35 °C alatt tartjuk. A reakcióelegyet ezután körülbelül 0 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk körülbelül 1 óráig. A tetrahidrofuránt vákuumban elpárologtatjuk és 2,46 1 dimetil-formamidot adunk a keverékhez. A kapott oldatot, amely a transz-(-)-oktahidro-7-{[(/4-metil-fenil/-szulfonil)-oxiI-meLilén)-l-propil-6(2H )-kinolinonl tartalmazza továbbalakításhoz félretesszük. B. Egy másik 22 literes gömblombikba 7,77 1 dimetilformaniidot mérünk, majd körülbelül 55 °C-on, nitrogén atmoszférában 1,147 kg (6,37 mól) guanidin-karbonátot mérünk hozzá. Körülbelül 55 °C-on körülbelül 65 perc alatt hozzáadjuk ehhez az elegyhez az első lombikban található oldatot, amely a tran sz-(-)-ok tahid ro-7-[[(/4-metil-fenil/-szulfonil )-oxi]-metilén }-propil-G( 2H )-kinolinont tartalmazza. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepéroljuk és a maradékot egy 6,6 1 vizet tartalmazó 22 1-es gömblombikba visszük. A szuszpenzióhoz 3,1 liter 6 n sósavat adunk és a pH értéket körülbelül 1,5 értékre állítjuk be. A vizes oldatot 4 x 1,5 liter kloroformmal mossuk. Ezután az elegyhez 6 1 kloroformot adunk és a pH értéket 680 ml 50%-os (súly/súly) nátriumhidroxid segítségével körülbelül 12,6 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 2x41 meleg kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük és vízmentes nátriumszulfáton megszáritjuk. Az illékony komponenseket vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 1,65 1 metanollal visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az elegyet 1 óráig jeges fürdővel hütjük és a kivált csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot kétszer 200 ml hideg metanollal mossuk, majd éjszakán át vákuumban szárítjuk. 417,9 g kívánt terméket kapunk. A vegyúletet tovább tisztítjuk és 413,7 g végterméket kapunk, 65,0% termelés. A vegyületet vékonyrétegkromatográfia segítségével, referencia anyaggal összehasonlítva kloroform : metanol : nátrium-hidroxid (84 : 15 : 1 térf/térf) eluens alkalmazásával azonosítjuk. A termék forgatóképessége megegyezik az 1. példában kapott termékével. SZABADALMI IGÉNYPONTOK l. Eljárás az (I) általános képletü transz-geometriájú vegyület előállítására, ahol az általános képletben R jelentése 1-3 szénatomszámú alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletü vegyületet - ahol R a fenti és R6 jelentése 1-3 szénatomszámú alkil-, fenil-, 4-klór-fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
