196401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-tio-1-benzol-szulfonil- vagy szulfonil-amin-indolizin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 196401 12 tiadrenerg hatással rendelkeznek. Terápiás értékük tehát lényegesen nagyobb, mint a külön ű-blokkoló vagy külön kalcium inhibi-" torok értéke. Az új hatóanyagokra példaként emlithe- 5 tök a kővetkező vegyületek: 2-etil-l-{4-[3-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-jS-fenetil/-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (28. példa), 2-izopropil-l-{4-[3-(di-h-butil-amino)-propil- 10 -oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (1. példa), 2-etil-l-(4-[3-(di-n-butil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonilj-indolizin (8. példa), és 2-izopropil-l-(4-[3-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-fj-fenetil/-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfo- 15 nil}-indolizin (30. példa), amelyek cí- és ß-antiadrenerg hatással és ehhez kapcsolódó oxigént tartalékoló hatással rendelkeznek és így a hagyományos ß-blokkolókkal kezelhető anginás megbetegedések 20 kezelésére alkalmazhatók. Az új hatóanyagok fő előnye azonban, hogy anti-kalcium hatásuk következtében felhasználhatók olyan maradék anginás betegségek kezelésére, amelyet a koronaerek görcse indukált, és ame- 25 lyet olyan vegyületekkel kezelnek, mint a diltiazem, verapamil vagy nifedipin. Fentieken túlmenően az új hatóanyagok képesek a koronáriás keringés jelentős növelésére is. 30 Az új hatóanyagok kardiovaszkuláris tulajdonságait az alábbi farmakológiai vizsgálatokon mutatjuk be. I. Kalcium inhibitor hatás 35 A membrán kalcium transzportja gátlásának kimutatásához izolált patkány aortán káliummal indukált depolarizációval kiváltott összehúzódás gátlását mértük. Ismert ugyan- 10 is, hogy káliumos depolarizáció hatására a sima izmok membránja átengedi a sejten kívüli kalciumot és az izmok összehúzódását indukálja. Ennek megfelelően a káliumos depolarizációval kiváltott összehúzódás gátlásának, illetve a tónikus összehúzódás késleltetésének mérésével megbecsülhetjük, hogy a hatóanyagok milyen mértékben befolyásolják a membrán kalcium ion áteresztő képességét. A vizsgálatokhoz mintegy 300 g testsúlyú him Wistar patkányok aortáját eltávolitottuk és mintegy 40 mm hosszú és 3 mm széles csíkokra vágtuk. Az aorta darabkákat módosított Krebs-bikarbonát oldatot (112 mmól NaCl, 5 mmól KC1, 25 mmól NaHCOa, 1 mmól KH2PO4, 1,2 mmól MgSCh, 2,5 mmól CaCk, 11,5 mmól glükóz, desztillált viz ad 1000 ml) tartalmazó 25 ml-es edényekbe helyeztük, amelyen 5-7% széndioxidot tartalmazó oxigént áramoltatunk át, és amelynek hőmérséklete 37 °C. A készítményhez mikroszenzort csatlakoztattunk és az összehúzódást felerősítés után megfelelő rekorderen mértük. Az aorta darabkákat 2 g húzóerővel megfeszítettük, és ezt a feszültséget tartottuk fenn 60 percen keresztül a módosított Krebs-bikarbonát oldatban. Az összehúzódás kiváltásához a Krebs-bikarbonát oldatot kálium-Krebs-oldattal cseréltük ki (17 mmól NaCl, 100 mmól KC1, 25 mmól NaHC03, 1 mmól KH2PO4, 1,2 mmól MgS04, 2,5 mmól CaCk, 11,5 mmól glükóz, desztillált viz ad 1000 ml). Mikor az aorta-darabok összehúzódása állandósul, a fürdőhöz adott menynyiségű hatóanyagot adagolunk. 60 perccel később káliumos depolarizációval újabb görcsöt indukáltunk. A kapott eredményeket a hatóanyag adagolása előtti maximális összehúzódásra vonatkoztatva százalékos értékben adjuk meg. A vizsgálatokhoz az (I) általános képletú hatóanyagokat bázis, hidroklorid vagy oxalát formájában alkalmazzuk. Az eredményeket a következő táblázatok mutatják. (la) általános képletú vegyületek a) Dózis 10'6 M Pld. R Rí Rz n Am Hatás 12. n-C4H9 H H 3 -N(n-C3H7>2 36,3 13. n-C4Hs H H 3-N(n-C4H9k 39,8 29. n-C4Hs H H 3 -NH-C(CH3)2 30,7 18. fenil H H 3-N(n-C4Ü9)2 55,6 19. fenil CH3 H 3-N(n-C4il9k 77,2 24. fenil H H 3-NH-C(CH3k 62,1 25. fenil H CH3 3-NH-CICHak 67,7 21.-C2H5 H H 3-NH(n-C4ÍÍ9) 8,3 20.-CzHs 11 H 3-N(CH3)(n-C4ll9) 6,8 10.-C2H5 CH3 CÜ3 3 -N(n-C4H9)2 2,9 4.-CH3 H H 3-N(CzHsk 77,2 5.-CHj H H 3-N(n-C3H7k 48,9 6.-CH3 H H 3-N(n-C4H9k 13,9 7
