196401. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-tio-1-benzol-szulfonil- vagy szulfonil-amin-indolizin származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

31

196401

32

2-izopropil-l-(4-[3-(3,4-dimetoxi-benzil-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (SR 33 621).

Olvadáspont 109-111 °C (diizopropil-éter/diklór-etán).

43. példa

44. példa

2-izopropil-l-{4-[3-(3,4-dimetoxi-anilino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid (SR 33 624 A).

Olvadáspont 200-203 °C (metilénklorid).

45. példa

2-izopropil-l-{4-[3-(N-n-butil-N-/3,4-dimetoxi-,ö-fenetil/-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-sav-oxalát (SR 33 629 A).

Olvadáspont 108-110 °C (etilacetát/metanol).

46. példa

2-izopropil-l-{4-[3-(N-metil-N-/3-metoxi-ß-fenetil/-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil)-indolizin-sav-oxalát (SR

33 632 A).

Olvadáspont 111-113 °C (etilacetát/metanol).

47. példa

2-izopropil-l-(4-[3-(N-metil-N-/4-metoxi-Ű-fenetil/-amino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-sav-oxalát (SR

33 638 A).

Olvadáspont 140-144 °C (etilacetát/metanol).

48. példa

2-izopropil-l-{4-[3-(4-difenil-metil-piperazino)-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin (SR 33 663 A).

Olvadáspont 170 °C (metanol/diklórmetán).

2-izopropil-l-(4-[3-(di-n-butil-amino)-2- -hidroxi-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid (SR 33 644 A)

a) 2-izopropil-l-[4-(2,3-epoxi-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin

Kevertetés közben 0,02 mól 2-izopropil-l-(4-hidroxi-benzol-szulfonil)-indolizin, 0,02 mól kálium-karbonát és 40 ml epiklórhidrin elegyét 90 °C hőmérsékleten melegítjük 20 órán keresztül. Ezután az epiklórhidrin feleslegét vákuumban eltávolítjuk és a maradékot toluolban felvesszük. Az oldatot hígított nátrium-hidroxid oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban szárazra pároljuk és a kapott olajat szilikagéllel töltött oszlopon diklórmetán/etilacetát 95 : 5 eleggyel eluálva tisztítjuk. A kapott termék lassan kristályosodik. így 68%-os kitermeléssel kapjuk a 2-izopropil-l-[4-(2,3-epoxi-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizint, amelynek olvadáspontja 110-111 °C (metanol).

b) 2-izopropil-l-{4-[3-(di-n-butil-amino)-2-hidroxi-propil-oxi]-benzol-szulfonil}-indolizin-hidroklorid

0,0027 mól 2-izopropil-l-[4-(2,3-epoxi-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin és 0,015 mól di-n-butilamin 100 ml etanolban felvett oldatát 1 órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük és a di-n-butilamin feleslegét vákuumban eltávolítjuk. A kapott maradékot vízmentes etiléterben felvesszük és a hidroklorid-só előállításához etiléteres sósavval elegyítjük. így 68,9%-os kitermeléssel kapjuk a 2-izopropil-l-(4-[3-(di-n-butil-amino)-2-hidroxi-propil-oxi]~benzol-szulfonil}-indolizin-hidrokloridot, amely aceton/etiléter elegyböl átkristályosítható. Olvadáspont 155-156 °C.

49. példa

50. példa

2-izopropil-l-(4-[3-(N-metil-N-/3,4-dimetoxi-ű-fenetil/-araino)-2-hidroxi-propil-oxi]-benzol-szulfonil)-indolizin-hidroklorid (SR 33 656 A)

0,075 mól 2-izopropil-l-[4-(2,3-epoxi-propil-oxi)-benzol-szulfonil]-indolizin 25 ml

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55